肿瘤骨转移诊疗与骨保护药物应用专家共识（2025版）

肿瘤骨转移诊疗与骨保护药物应用专家共识（2025版）随着恶性肿瘤诊治技术的不断进步，患者的生存期显著延长，骨转移的发生率也随之呈现上升趋势。骨转移不仅导致患者出现剧烈的骨痛、病理性骨折、脊髓压迫等骨骼相关事件，严重降低了生活质量，还增加了医疗系统的负担。因此，规范化的诊疗流程及合理的骨保护药物应用，对于改善肿瘤骨转移患者的预后至关重要。本共识旨在汇集最新的循证医学证据与临床实践经验，为临床医生提供一套科学、全面且具有可操作性的诊疗指导方案。1流行病学与发病机制骨骼是恶性肿瘤最常见的转移部位之一，仅次于肺和肝。晚期恶性肿瘤患者中，约有30%至70%会发生骨转移。其中，乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肾癌和甲状腺癌是最易发生骨转移的原发肿瘤类型。近年来，多发性骨髓瘤及相关骨病的发病率也居高不下。骨转移的发生是一个复杂的生物学过程，涉及肿瘤细胞从原发灶脱落、侵入循环系统、归巢至骨髓微环境并在其中定植、生长的级联反应。骨转移根据骨破坏的病理生理特征主要分为溶骨性、成骨性和混合性三种类型。溶骨性转移多见于乳腺癌和肺癌，其核心机制是肿瘤细胞分泌破骨细胞激活因子，如甲状旁腺激素相关蛋白、白介素-6（IL-6）、巨噬细胞集落刺激因子等，促进破骨细胞活化并抑制其凋亡，导致骨吸收超过骨形成，引发骨破坏。成骨性转移多见于前列腺癌，主要由肿瘤细胞分泌内皮素-1、骨形态发生蛋白等，刺激成骨细胞活性，导致骨质增生，但这种新生骨结构紊乱，脆性增加，易发生骨折。混合性转移则兼具上述两种特征。在骨微环境中，肿瘤细胞与骨细胞之间存在“恶性循环”。肿瘤细胞破坏骨质释放的生长因子（如转化生长因子-β、胰岛素样生长因子）反过来又促进肿瘤细胞的生长和存活，形成难以逆转的病理过程。理解这一机制是应用骨保护药物阻断破骨活性、打破恶性循环的理论基础。2诊断与评估2.1临床表现与体征骨转移早期可能无明显症状，随着病情进展，骨痛成为最常见的首发症状，通常表现为持续性钝痛，夜间加重，休息或制动后不缓解。若出现病理性骨折，可表现为剧烈疼痛、畸形、活动障碍。当脊柱转移压迫脊髓或神经根时，可出现神经功能受损症状，如放射性疼痛、感觉减退、肌力下降甚至瘫痪。此外，高钙血症是骨转移的严重并发症，表现为乏力、恶心、多尿、意识模糊等。2.2影像学检查影像学检查是确诊骨转移的主要手段，不同检查方法各有侧重。放射性核素骨显像（ECT）：是骨转移筛查的首选方法，具有高灵敏度，能发现早期的成骨活性改变，通常比X线或CT提前3-6个月显示病灶。但其特异性较低，外伤、炎症等良性病变也可表现为放射性浓聚。X线平片：是诊断骨转移的基础检查，能够直观显示骨质破坏范围、软组织肿块及病理性骨折情况。但X线对早期微小病变不敏感，当骨质破坏达到30%-50%时才能显示。CT扫描：密度分辨率高，能清晰显示骨皮质的完整性、骨质破坏细节及周围软组织受累情况，对于评估病理性骨折风险、指导放疗定位具有重要价值。磁共振成像（MRI）：对骨髓内的转移灶具有极高的灵敏度，能早期发现尚未引起骨质破坏的骨髓浸润，是评估脊髓压迫和神经根受累的金标准。PET-CT：将代谢信息与解剖结构结合，对于溶骨性病变及隐匿性转移灶的检出优于传统骨扫描，同时有助于评估原发灶及全身其他转移情况。2.3实验室检查骨转换标志物是评估骨代谢状态的重要辅助指标。常用的骨吸收标志物包括I型胶原交联C-末端肽、I型胶原交联N-末端肽；骨形成标志物包括骨特异性碱性磷酸酶、I型前胶原N-端前肽。研究表明，这些标志物的水平变化与骨转移的进展及预后相关，动态监测有助于评估骨保护药物的疗效。此外，血钙、磷、碱性磷酸酶（ALP）、血肌酐等常规生化指标对于评估高钙血症及肾脏功能也必不可少。2.4骨骼相关事件风险评估对于确诊骨转移的患者，应进行系统的风险评估，以制定个体化的治疗方案。评估内容包括：一般状况评分（ECOG）、原发肿瘤类型及控制情况、有无内脏转移、骨转移部位（如承重骨与非承重骨）、既往SREs病史、疼痛程度及影像学上的骨质破坏程度。特别是长骨（如股骨、肱骨）的病理性骨折风险评估，常采用Mirels评分系统，根据疼痛程度、病灶大小、骨质破坏类型及解剖部位进行综合评分，指导是否需要进行预防性内固定手术。3治疗原则与策略肿瘤骨转移的治疗目标不仅是延长患者生存期，更重要的是预防和治疗骨骼相关事件，缓解疼痛，恢复功能，提高生活质量。因此，治疗必须采取多学科综合治疗模式，包括药物治疗、手术治疗、放疗、介入治疗及镇痛支持治疗等。3.1多学科诊疗模式（MDT）建议由肿瘤科、骨科、放疗科、影像科、疼痛科、病理科等相关科室专家组成MDT团队，根据患者的具体病情，制定最优化、个体化的治疗方案。决策过程中需充分考虑患者的预期寿命、既往治疗史、并发症及患者意愿。3.2全身抗肿瘤治疗全身治疗是控制肿瘤进展的基础，包括化疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗等。有效的全身治疗可以抑制肿瘤细胞生长，减少骨转移进一步发展的风险，间接发挥骨保护作用。在选择治疗方案时，应考虑药物对骨骼的潜在影响，如某些芳香化酶抑制剂和雄激素剥夺治疗可能导致骨质流失，需加强骨保护。3.3骨保护药物的应用核心骨保护药物是治疗骨转移的基石，主要包括双膦酸盐类药物和RANKL抑制剂（地舒单抗）。这类药物通过抑制破骨细胞活性，减少骨吸收，从而降低SREs发生率，缓解骨痛。4骨保护药物详解4.1双膦酸盐类药物双膦酸盐是焦膦酸的稳定类似物，与骨骼中的羟基磷灰石晶体具有高度亲和力，能够特异性沉积在骨吸收活跃的部位。当破骨细胞吞噬含双膦酸盐的骨质后，药物会抑制破骨细胞的功能并诱导其凋亡，从而抑制骨吸收。根据化学结构和抗骨吸收强度的不同，双膦酸盐可分为三代：第一代：依替膦酸二钠，抗骨吸收强度较弱，目前在肿瘤骨转移中应用较少。第二代：帕米膦酸二钠、氯屈膦酸二钠。帕米膦酸二钠是经典的静脉用双膦酸盐，能有效缓解高钙血症和骨痛。第三代：唑来膦酸、伊班膦酸钠。唑来膦酸是目前抗骨吸收活性最强的双膦酸盐，具有给药便捷（通常每3-4周一次，输液时间短）、疗效确切的优势，被广泛用于多种实体瘤骨转移和多发性骨髓瘤。伊班膦酸钠在肾脏安全性方面具有一定优势，也可用于肾功能轻度受损的患者。用法用量：唑来膦酸的标准用法为4mg，静脉滴注不少于15分钟，每3-4周一次。对于肾功能不全患者，需根据肌酐清除率调整剂量或延长输注时间。4.2RANKL抑制剂（地舒单抗）地舒单抗是一种人源化单克隆抗体，特异性结合核因子κB受体活化因子配体（RANKL），阻断RANKL与RANK的结合，从而抑制破骨细胞的形成、功能和存活。与双膦酸盐不同，地舒单抗不由肾脏代谢，因此对于肾功能不全甚至肾功能衰竭的患者无需调整剂量。临床研究显示，地舒单抗在延迟首次SREs时间、降低多次SREs风险方面优于唑来膦酸，且在预防乳腺癌和前列腺癌骨转移的SREs中展现出卓越疗效。用法用量：120mg，皮下注射，每4周一次。双膦酸盐与地舒单抗的对比：特性双膦酸盐（以唑来膦酸为例）RANKL抑制剂（地舒单抗）作用机制抑制破骨细胞功能，诱导凋亡，沉积于骨基质抑制RANKL，阻断破骨细胞形成与活化给药途径静脉滴注皮下注射肾脏安全性需监测肾功能，肾功能不全时需调整剂量不经肾脏代谢，肾功能不全者无需调整剂量低钙血症风险较低较高，需密切关注并补充钙剂和维生素D颌骨坏死风险长期使用存在风险长期使用存在风险，发生率略高或相当抗肿瘤潜力部分研究提示可能具有间接免疫调节作用部分研究显示可能延长某些肿瘤的生存期给药便利性需就医输液，耗时较长操作简便，可在门诊完成，无需输液4.3其他骨改良药物放射性核素药物：如氯化锶[^89Sr]、二膦酸[^153Sm-EDTMP]。这些药物具有亲骨性，能发射β射线，对骨转移灶进行内照射，产生镇痛效果，并抑制肿瘤生长。适用于多发溶骨性骨转移伴顽固性骨痛的患者。但需注意骨髓抑制的副作用。促骨形成药物：如特立帕肽（重组人甲状旁腺激素），主要用于骨质疏松症。由于理论上有促进肿瘤生长的风险，一般不推荐用于恶性肿瘤活动期骨转移患者，仅在合并严重骨质疏松且肿瘤控制良好等特定情况下经充分评估后谨慎使用。5骨保护药物的临床应用规范5.1启动时机一旦确诊为恶性肿瘤骨转移，应尽早启动骨保护药物治疗，无需等待出现骨痛或SREs。早期干预能够更有效地预防骨质破坏的进展。5.2物选择在选择具体药物时，需综合考虑肿瘤类型、患者肾功能状况、合并用药、经济状况及患者意愿。对于肾功能正常或轻度受损的患者，唑来膦酸和地舒单抗均可作为首选。对于中重度肾功能不全（肌酐清除率<30-35ml/min）的患者，推荐优先选择地舒单抗或伊班膦酸钠（伊班膦酸钠在肌酐清除率<30ml/min时仍需减量或谨慎使用）。对于不能配合静脉输液或需要长期治疗的患者，地舒单抗皮下注射更为便利。5.3治疗持续时间骨保护药物应长期使用，直至患者身体状况恶化无法耐受治疗，或医生认为停止治疗获益小于风险。一般建议至少持续使用6-9个月以上，目前尚无明确的停药标准，但临床常根据病情稳定情况进行评估。部分研究提示，对于病情稳定超过一定时间（如2年）的患者，可考虑延长用药间隔（如从每月一次延长至每3月一次），但这仍需更多证据支持，应在MDT讨论后决定。5.4联合用药与辅助治疗在使用骨保护药物期间，必须联合补充钙剂（每日500-1000mg）和维生素D（每日400-800IU），以预防低钙血症，特别是使用地舒单抗的患者。同时，应注意避免与非甾体抗炎药（NSAIDs）长期联用，以降低胃肠道和肾脏损伤风险。6不良反应的管理骨保护药物总体安全性良好，但仍需警惕严重不良反应的发生。6.1颌骨坏死（ONJ）ONJ是骨保护药物最严重的并发症，表现为颌骨暴露、坏死，伴有疼痛、感染，甚至病理性骨折。危险因素包括：拔牙或侵入性牙科手术、口腔卫生差、长期使用糖皮质激素、化疗、糖尿病等。预防与管理策略：用药前评估：启动治疗前，建议进行全面的口腔检查，处理潜在的牙周疾病或龋齿。尽可能在用药前完成拔牙等侵入性操作，并等待伤口愈合（通常2-4周）后再开始用药。治疗期间维护：保持良好的口腔卫生，定期牙科随访。尽量避免侵入性牙科手术。如必须进行手术，需暂停骨保护药物（具体停药时间尚无定论，通常建议术前至少停药2个月，术后待骨组织愈合后再评估重启）。治疗：一旦发生ONJ，应立即转诊口腔科。轻度病例可采用保守治疗，如口腔冲洗、抗生素应用；重度病例可能需要外科清创或切除。6.2非典型股骨骨折（AFF）长期抑制骨转换可能增加AFF风险，表现为股骨转子下或股骨干的横形或短斜形骨折，常有前驱症状（如大腿或腹股沟钝痛）。预防与管理策略：对于治疗期间出现大腿或腹股沟疼痛的患者，应高度警惕，建议行双侧股骨X线检查。确诊或疑似AFF时，应立即停用骨保护药物。根据骨折情况选择保守治疗或手术内固定。6.3肾功能损伤双膦酸盐类药物可能引起急性肾损伤，主要与药物输注速度过快、剂量过大或患者本身存在脱水、合并使用肾毒性药物有关。管理策略：用药前评估基线肾功能。唑来膦酸输注时间不得少于15分钟。避免与其他肾毒性药物同时使用。用药期间定期监测肌酐水平。6.4低钙血症低钙血症是地舒单抗常见的不良反应，双膦酸盐也可引起。管理策略：强制补充钙剂和维生素D。定期监测血钙水平，特别是用药初期及有低钙风险的患者（如甲状旁腺切除术后）。出现症状性低钙血症时，应给予静脉葡萄糖酸钙治疗。7特殊人群的骨保护治疗7.1肾功能不全患者肾损伤在肿瘤患者中常见，因肿瘤本身或化疗药物影响。地舒单抗不经肾脏代谢，不增加肾脏负担，是中重度肾功能不全患者的首选。如需使用双膦酸盐，应优先选择伊班膦酸钠，或严格根据肌酐清除率调整唑来膦酸剂量并延长输注时间。所有患者用药期间均需密切监测肾功能。7.2老年患者老年患者生理机能减退，常合并多种基础疾病，骨质疏松与骨转移可能共存。治疗方案应更加个体化，在控制肿瘤骨转移的同时，兼顾骨质疏松的防治。使用骨保护药物时，需更加关注跌倒预防、肾功能监测及药物相互作用。7.3寡转移患者对于仅有少量骨转移灶（寡转移）且原发灶控制良好的患者，除了全身药物治疗外，可考虑联合局部根治性治疗（如立体定向放疗、消融或手术切除），以期达到长期无病生存甚至治愈。此时骨保护药物的应用主要作为辅助手段，以巩固骨稳定性。8疗效评估与随访骨保护药物的疗效评估应结合临床症状、影像学变化及骨转换标志物水平进行综合判断。疼痛评估：采用视觉模拟评分法（VAS）或简明疼痛量表（BPI）定期评估疼痛程度。功能状态：记录患者日常活动能力及有无新的神经功能缺损。影像学评估：建议每3-6个月进行一次影像学检查（如CT、MRI或骨扫描），评估骨病灶的稳定性及有无新发病灶。需注意，骨修复（成骨性反应）可能表现为病灶在影像学上的“硬化”或“充盈”，并不一定代表疾病进展，需结合临床表现判别。骨转换标志物：每3-6个月检测一次，若标志物水平显著下降并维持在正常范围内，通常提示治疗有效。若再次升高，可能提示病情进展。9总结与展望肿瘤骨转移的诊疗与骨保护药物的应用是一个涉及多学科、长期的系统工程。本共识基于2025年的最新证据，强调了早期诊断、MDT协作及规范化用药的重要性。双膦酸盐和地舒单抗作为核心骨保护药物，在预防