儿童髓母细胞瘤分子分型与预后关系的研究进展总结2026

儿童髓母细胞瘤分子分型与预后关系的研究进展总结2026髓母细胞瘤(medulloblastoma,MB)是一种高度恶性的原发性中枢神险分层和治疗策略优化，已成为当前MB研究的重要方向。2021年世界化谱为核心的分子分型体系，该分子分型体决策及预后评估。本综述旨在总结儿童MB各主要分子亚型的分子生1流行病学特征髓母细胞瘤是较为常见的儿童中枢神经系统肿经系统肿瘤的15%~25%,同时占儿童后颅窝恶性肿瘤的30%~40%[1-2]。升趋势。男性发病率普遍高于女性，约为女性的1于各年龄段，约70%的病例确诊于15岁之内，确诊的高峰为6~8岁[5]。者的5年总生存(overallsurvival,OS)率已提高至70%~80%[7],但该肿瘤仍然存在侵袭性强、播散性广及复发率高的特点。约30%的患者碍、内分泌及生长发育异常，影响患儿长期的生儿童MB多发生于后颅窝部位，常位于后颅窝中线，环，多数患儿以颅内压增高表现起病，其中头脑蚓部，可导致共济失调、步态不稳、辨距不良肿瘤阻塞第四脑室或脑脊液循环通路时，可继发重颅内压升高。婴幼儿前卤和颅缝尚未闭合像学及分子分型评估，对于改善患儿预后、提WNT激活型MB在整体的分子亚型中属于最少见类型，占散发性MB的10%左右[16]。据既往研究报道，推测其起源于胚胎期下菱形唇区域的祖信号通路异常激活，最常见的驱动事件为体细胞CTNNB1突变，少数病例与种系或体细胞APC基因的突变相关[4]。在组织学上，WNT激活型MB多表现为经典型，极少部分为大细胞/间变型，肿瘤细胞形态较为单活，通常由CTNNB1外显子3激活突变引起，导致β-连环蛋白在细胞核核表达常作为该亚型的重要诊断依据，部分研究提示LEF-1的弥漫阳性目前确定WNT激活型及其亚型(如WNT-a和WNT-β)的金标准方法。对放疗和化疗高度敏感，治疗反应良好。多项研期生存率显著优于其他分子亚型，5年OS率>95%。β-连环蛋白被证实可以作为良好预后的标志物。有研究提出WNT型预后较好可能与突变体儿童患者5年和10年OS率可达90%~95%。尽管部分病例可检测到TP53突变，但与SHH亚型不同，TP53突变在WNT激活型中并未显示通路处于持续异常激活状态，导致下游GLI1等靶基因的异常高表达，从而诱导细胞过度增殖形成肿瘤，部分病例可伴MYCN、GLI2等基因的扩增[23]。根据TP53基因的功能与作用机制进行区分，SHH激活型MB可进一步分为TP53突变型及TP53野生型。在临床表现和预后方面，两基因的扩增及复杂染色体的变异，是SHH组中最主要的不良素，相较之下，TP53野生型患者的预后相对较好。基于DNA甲Y和SHH-δ四个亚型[24]。SHH-a多发生于3~16岁，常伴TP53突变、MYCN和GLI2扩增，预后最差；SHH-β和SHH-y主要见于3岁以下婴变，整体预后较为良好。SHH激活型MB的预后具有高度的异质性。初往往提示不良结局。然而，随着对SHH通路分子机制的最新认识与深入研究，通过抑制SMO的活性来阻断SHH信号通路下游靶基因的表达，针对SHH信号通路的靶向治疗药物已不断进入临床研究阶段，为MB患非WNT/非SHH型MB主要包括Group3型和Group4型，是儿童MB中最常见的分子类型，约占全部病例的60%,在分子特征、临床行为部病例的30%,多见于婴幼儿和儿童，男性明显多于女性[13]。该亚型被认为是侵袭性最强的MB类型，具有较高的脑脊液播散率和较低的长期生存率。其分子特征以MYC扩增最为典型，常伴GFI1或GFI1B激活、OTX2扩增等异常[25]。Group3型包括3种不同的子亚型：Group3a常见于婴儿，并且常常诊断时已经转移；Group3β组可发现GFI1家族癌基因的高频激活和OTX2扩增；Group3y常发生转移，并且经常表现或大细胞/间变型。既往多项研究显示，伴有MYC扩增的Group3型患型Group4型MB是最常见的分子亚型，约占全部病例的40%,好发于儿童和青少年，其中男性多于女性，男女性别比约2:1。其分子特征较为复杂，常见染色体异常包括7号和17q染色体异常以及8号和11号染色体缺失。推定的驱动事件包括PRDM6、G部分病例伴MYCN或CDK6扩增[26]。Group4型MB分为Group4a、Group4β和Group4y三个子亚型。Group4a富含MYCN的扩增，伴染色体8p的缺失和7q的扩增；Group4β中SNCAIP扩增明显，伴随着广泛存在的i17q;Group3y富含CDK6的扩增增加。虽然该亚型经常发生转移，但总体生存结果与SHH型MB相近，介于WNT型MBGroup3型MB之间，复发往往发生较晚。Group4型MB的整体预后的5年OS率为70%~80%,明显优于Group3型，低于WNT激活型和部分SHH亚型。传统MB的危险分层主要基于患儿年龄、肿瘤范围、播散情况以及组织学低危、中危和高危三大类[27]。低危组主要包括WNT激活型MB患者。放化疗高度敏感，长期的OS率显著高于其他分子亚型。对于低危患者，近年来的研究重点在于探索降低化疗强度的治疗期生存质量。中危组主要包括SHH激活且TP53野生型MB,以及部分细化风险评估。部分患者有望通过进一步精细分层实现个体化治疗[28]。高危组主要包括SHH激活且TP53突变型MB以及伴MYC扩增的Group3型患者。这类肿瘤侵袭性强，易发生转移，复发率高，是目前预后最差基于分子分型的诊断体系能够更准确地预测患个体化治疗策略的制定提供重要依据。相关的干细胞移植等方法均在MB治疗中取得进展。研究显示，低氧诱导因子1信号通路中Smoothened蛋白抑制剂索尼吉布和维莫德吉可能是复发SHH型患儿的治疗选择[30]。对于SHH型MB,可通过抑制ATP结合盒转运蛋白C4和调控主要组织相容性复合体I的表达来进行干预；BET溴结构域抑制剂、组蛋白去乙酰化酶1抑制剂等可抑制Group3型MB细胞的进展。对复发Group4型肿瘤的研究发现CDK6基因扩增可用于靶向治疗[31],SHH通路中索尼吉布、维莫德吉、替吡法尼等药物处于临床试验阶段[32]。目前多项着重于研究SHH通路相关靶向药的试验正在进行，可能在SHH型MB治疗方面产生重大突破。基于分子分型的相延长了MB复发患儿的生存时间，改善了患儿的预后。此外，研究表明自诊断体系对于识别患有侵袭性疾病、预后不入利用先进分子诊断技术和合理靶向实验性治疗6小结与展望1.GorelyshevS,Medvedevaal.MedulloblastomastumorsdiagnosedintheUnitedStateiii1-iii105.DOI:13.CohenKJ,MunjaparaV,AguileraD,etal.ApilotomittingradiationinthetreatmentofchildrenwithnewlydiagnosedWNT-activatedmedulloblastoma[J].Clin2023,29:5031-5037.DOI:10.1158/1078-4.JuraschkaK,TaylorMD.Medulloblastomainthemolecularsubgroups:areview[J].JNe24(4):353-363.DOI:10.3171/5.BeckerC,GrafN,GrabowD,etal.Early6.HovestadtV,AyraultO,SwartlingFJ,etal.Medulloblastomicsrevisited:biologicalandcliniinsightsfromthousandsofpatients[J].NatRevCancer,2020,20(1):42-56.DOI:10.1037.MynarekM,vonHoffK,PietschT,etal.Nonmetastaticmedulloblastomaofearlychildhood:resultsfromthetherapyofrecurrentmedulloblastomasadolescents:resultsoftheP-HIT-REZ2005study[J].Cancers(Basel),2022,14(3):471.DOI:10.3390/cancers14030471.9.KumarR,SmithKS,DengM,etal.Clipatient-matchedmolecularcompositionofrelapsedmedulloblastoma[J].J807-821.DOI:10.1200/J10.QuinlanA,RizzoloD.Understa[J].JAAPA,2017,30(10):30-36.DOI:11.JacksonK,PackerRJ.medulloblastoma[J].CurrNeurolNeurosci(12):841-848.DOI:10.1007/s11910-023-01316-9.12.于圣平，明浩朗，任炳成，等.世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类第一版至第四版修订版提要[J].中国现代神经疾病杂志，2021,21(9):725-745.DOI:10.3969/j.issn.1672-6731.20classificationoftumorsofthecentralnervoussystem:a1231-1251.DOI:10.14.WangJ,GarancherA,Ramaswamyal.Medulloblastoma:frommolecularsubgroupstomoletargetedtherapies[J].AnnuRevNeurosci,2018,41:207-232.DOI:10.1146/annure16.中华人民共和国国家卫生健康委员会.儿童髓母细胞瘤诊疗规范(2021年版)[J].全科医学临床与教育，2021,19(7):581-584.DOI:10.13558/ki.ioncogenicpathwaysinmalignantInterdiscipRevDev18.GoschzikT,MynarekM,DalterationsofTP53andOTX2indicateincreasedriskofrelapseinWNTmedulloblastomas[J].Acta(6):1143-1156.DOI:10.1007/s00401-0219.CliffordSC,Lannerinal.Biomarker-drivenstratificationofdisease-riskinnon-metastaticmedulloblastoma:resultsfromt20.CavalliF,RemkeM,RampasekL,etal.Intertumheterogeneitywithinmedulloblastoma737-754.e6.DOI:10.1016/j.ccell.201721.PhoenixTN,Patmoregenotypedictatesbloodbrainbarrie22.MenyhártO,Gyorffybiomarkercandidatesandnewtherapeuticoptmedulloblastomatreatmentapproaches[J].CancerMetastasis23.NorthcottPA,BuchhalterI,MorrissyAS,etwhole-genomelandscapeofmedulloblastomasubtypes24.CavalliF,RemkeM,RampasekL,etaheterogeneitywithinmedulloblastomasubgrou737-754.e6.DOI:10.1016/j.ccell.2017.05.005.25.MenyhartO,GiangasperoF,GyorffyB.Molecularmarkersandpotential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