糖皮质激素诱导骨质疏松防治中国专家共识（2025版）

糖皮质激素诱导骨质疏松防治中国专家共识（2025版）糖皮质激素诱导的骨质疏松症（GIOP）是长期或大剂量使用糖皮质激素（GC）后最常见的严重不良反应之一，其致残率和致死率显著增加，给患者及社会带来沉重的医疗经济负担。近年来，随着糖皮质激素在风湿免疫性疾病、呼吸系统疾病、肾脏疾病及血液系统疾病等领域的广泛应用，GIOP的防治面临更为严峻的挑战。尽管临床对其认识不断深入，但在实际诊疗中，GIOP的筛查率、治疗率及治疗依从性仍然不尽如人意。为进一步规范我国各级医疗机构对GIOP的防治工作，提升临床医师的诊疗水平，基于最新的循证医学证据及国内外研究进展，结合中国人群的流行病学特征与临床实践，特制定本共识。一、发病机制与病理生理特征糖皮质激素对骨代谢的影响是多环节、多通路的，其核心在于打破骨重建平衡，导致骨形成受到显著抑制，而骨吸收在早期及不同阶段出现不同程度的增强。这种双向失衡最终引发骨量快速丢失及骨微结构破坏。1.对成骨细胞的直接抑制作用糖皮质激素可直接诱导成骨细胞凋亡，减少其数量。在分子水平上，GC通过激活糖皮质激素受体（GR），抑制Wnt/β-catenin信号通路的传导，下调成骨细胞特异性转录因子（如Runx2、Osterix）的表达，从而阻断间充质干细胞（MSC）向成骨细胞分化，并促进其向脂肪细胞分化。此外，GC还能抑制成骨细胞增殖，降低Ⅰ型胶原和骨钙素的合成，严重削弱骨基质沉积与矿化能力。2.对破骨细胞的活化作用在应用糖皮质激素的早期阶段，其通过上调RANKL（核因子-κB受体活化因子配体）表达并下调骨保护素（OPG）的生成，导致RANKL/OPG比值升高，从而促进破骨细胞的分化、成熟与活化，延长其寿命，引发快速的骨吸收。虽然随着病程延长，破骨细胞的数量可能逐渐回落，但由于成骨功能的持续低下，骨重建单位呈现“低转换”状态，导致骨修复能力极差。3.对钙磷代谢及性腺轴的间接影响糖皮质激素通过抑制肠道黏膜细胞对钙的主动转运，并增加肾脏对钙的排泄，导致负钙平衡，进而引发继发性甲状旁腺功能亢进，进一步加重骨吸收。同时，GC可抑制垂体分泌促性腺激素，降低睾酮和雌激素水平。性激素的减少不仅直接削弱了对破骨细胞的抑制作用，还降低了机械应力对骨形成的刺激效应。4.骨微结构破坏的特殊性相较于绝经后骨质疏松症，GIOP在骨小梁和骨皮质均表现出更严重的微结构恶化。在松质骨方面，不仅骨小梁变细，更突出的是骨小梁的断裂和连接性丧失，导致力学支撑能力急剧下降；在皮质骨方面，皮质骨孔隙率显著增加，骨膜下骨吸收明显，使得骨骼在遭受轻微外力甚至日常活动时极易发生脆性骨折。二、临床特征与诊断标准GIOP的临床表现具有隐匿性，多数患者在发生脆性骨折前无明显特异性症状，因此早期筛查和客观指标评估至关重要。1.临床表现早期通常无任何主观症状。随着骨量进行性丢失，部分患者可出现弥漫性骨痛，多以腰背部、骨盆及肋骨为主，疼痛在负重或体位改变时加重。身高变矮是椎体压缩性骨折的重要体征，严重者可伴发脊柱后凸畸形。此外，骨折的发生不仅限于重度骨质疏松阶段，在骨密度尚未严重下降的早期，由于骨微结构已遭受严重破坏，亦可能发生非暴力性骨折。2.诊断标准GIOP的诊断需结合糖皮质激素暴露史、骨密度（BMD）测定结果及脆性骨折史进行综合判定。暴露史评估：明确患者正在使用或近期曾连续使用糖皮质激素（口服、静脉或吸入等途径）超过3个月，剂量不限。骨密度测定：双能X线吸收检测法（DXA）是首选测量方法。参照世界卫生组织（WHO）标准，对于绝经后女性及50岁以上男性，DXA测定的股骨颈或腰椎T值≤-2.5即可诊断为骨质疏松；T值在-2.5至-1.0之间为骨量减少。对于50岁以下人群，建议参考同种族、同性别健康人群的Z值，Z值≤-2.0提示“低于同龄人预期范围”。脆性骨折史：若患者存在低能量损伤导致的骨折（如从站立高度或低于站立高度跌倒引发的骨折），无论骨密度测量结果如何，均可直接确诊为严重骨质疏松。3.影像学与骨转换标志物对于存在长期GC暴露且腰椎或股骨颈DXA无明显异常者，建议行胸腰椎侧位X线摄片评估是否存在隐性椎体压缩性骨折。定量CT（QCT）在排除脊柱退行性变及腹主动脉钙化干扰方面具有优势，可敏感反映体积骨密度。骨转换标志物（BTMs）如血清Ⅰ型原胶原N端前肽（P1NP）和血清Ⅰ型胶原交联C端肽（CTX），在GIOP患者中通常表现为早期轻度升高，随后显著抑制，检测BTMs有助于评估骨重建状态及监测抗骨质疏松药物的早期疗效。三、风险评估与分层管理并非所有使用糖皮质激素的患者都会发生骨质疏松，开展风险分层是精准干预的前提。本共识建议对准备接受或正在接受GC治疗的所有成年患者进行基线及动态风险分层评估。1.风险评估工具与参数修正骨折风险评估工具（FRAX）广泛用于预测未来10年主要部位及髋部骨折概率。然而，针对GIOP人群，FRAX原设定中“糖皮质激素暴露”选项被默认为中等剂量（泼尼松2.5-7.5mg/d）。为提高评估准确性，本共识强调需根据实际GC剂量进行FRAX概率修正：大剂量（≥7.5mg/d）时，骨折概率需在原计算结果基础上增加约15%；超大剂量（≥30mg/d）或存在多度关节受累及极低体重指数（BMI<18.5）时，风险呈指数级增加。此外，若患者正在使用芳香化酶抑制剂或雄激素剥夺疗法，亦需在风险评估中予以叠加修正。2.风险分层标准基于FRAX计算出的10年骨折概率、GC使用剂量及既往骨折史，将患者划分为低风险、中风险、高风险和极高风险四个层级，以便实施阶梯化干预策略。风险分层评估标准（满足任一条件即可判定）低风险1.年龄<40岁且无骨折史，FRAX10年主要骨折风险<10%；2.泼尼松等效剂量<2.5mg/d且无其他危险因素。中风险1.年龄≥40岁，FRAX10年主要骨折风险在10%-19%之间；2.泼尼松等效剂量2.5-7.5mg/d，且未达高风险标准。高风险1.FRAX10年主要骨折风险≥20%或髋部骨折风险≥3%；2.泼尼松等效剂量≥7.5mg/d且持续超过3个月，合并低骨量；3.既往有脆性骨折史，目前正在使用GC。极高风险1.正在使用大剂量GC（≥30mg/d）且持续超过1年，或多次脆性骨折史；2.在规范抗骨质疏松药物治疗期间仍发生脆性骨折；3.T值≤-3.0且合并多发性椎体压缩骨折。四、基础干预措施基础干预是贯穿于所有风险层级患者防治GIOP的基石，旨在最大程度降低外源性GC对骨骼的负面冲击。1.糖皮质激素的规范化使用临床医师应严格掌握GC的使用适应症，在病情允许的前提下，尽可能选择对骨代谢影响较小的给药途径，并遵循“最小有效剂量、最短疗程”原则。对于病情趋于稳定的患者，应及早启动减量计划，必要时联合免疫抑制剂或生物制剂以助力GC减停。隔日给药疗法在过去被认为可能减轻HPA轴抑制，但大量研究证实其对骨密度的影响与每日给药无显著差异，因此不推荐以此作为保护骨质的手段。2.生活方式与营养干预戒烟、限酒是必须强化的干预措施。吸烟不仅加速骨吸收，还会削弱成骨细胞活性；过量饮酒干扰维生素D代谢并增加跌倒风险。体重过轻（BMI<18.5）患者发生骨折的风险显著高于正常体重者，建议通过合理的营养支持将BMI维持在18.5-23.9的健康区间。在饮食结构上，建议增加富含钙质的食物摄入，如乳制品、深绿色叶菜及豆制品。适度进行负重运动（如步行、慢跑、太极拳）有助于改善骨密度、增强肌肉力量及平衡协调能力，从而降低跌倒及骨折发生率。对于存在平衡功能障碍或严重骨质疏松伴椎体骨折史的患者，运动处方应避免躯干扭转、突然弯腰及高冲击力动作。3.钙剂与维生素D的补充由于GC引起的负钙平衡及肠钙吸收障碍，单凭饮食难以满足生理需求。建议所有接受GC治疗超过3个月的患者，每日元素钙的总摄入量（饮食加补充剂）应达到1000-1200mg。同时，补充普通维生素D以维持血清25-羟基维生素D[25(OH)D]水平在30ng/mL（75nmol/L）以上。对于存在肠道吸收不良综合征、严重肝肾功能不全或正在快速流失骨量的患者，普通维生素D难以迅速转化为活性形式，此时推荐使用活性维生素D及其类似物（如骨化三醇、阿法骨化醇）。活性维生素D不仅能有效促进肠钙吸收，还能直接抑制甲状旁腺激素的过度分泌，在GIOP防治中具有独特优势，但使用期间需定期监测血钙和尿钙，防范高钙血症及高尿钙症。五、药物治疗策略针对中风险及以上级别的GIOP患者，在基础干预之上，应尽早启动抗骨质疏松药物治疗。根据药物作用机制，分为骨吸收抑制剂、骨形成促进剂及双重作用药物。药物的选择需综合考虑患者骨折风险层级、肾功能状况、给药途径偏好及经济可及性。1.骨吸收抑制剂双膦酸盐类：作为一线抗骨质疏松药物，通过特异性结合于骨重建活跃的羟基磷灰石表面，诱导破骨细胞凋亡，从而抑制骨吸收。口服制剂（如阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠）适用于胃肠道功能正常的中低风险患者，需严格遵循空腹温水送服并保持立位30分钟的用药规范。对于高骨折风险或存在食管禁忌症的患者，静脉注射双膦酸盐（如唑来膦酸、伊班膦酸钠）更为合适。研究证实，唑来膦酸（每年5mg静脉滴注）能显著提升腰椎及髋部骨密度，并有效降低椎体及非椎体骨折风险。对于肌酐清除率<35ml/min的患者，双膦酸盐类药物禁用或需极为谨慎调整。地舒单抗：作为全人源化RANKL单克隆抗体，通过阻断RANKL与破骨细胞前体表面RANK受体结合，从源头抑制破骨细胞的生成与活化。地舒单抗（60mg皮下注射，每6个月一次）无需经过肾脏代谢，对肾功能不全患者具有良好的安全性，尤其适用于大剂量GC冲击治疗期间急需快速阻断骨吸收的高风险及极高风险患者。但需注意，停用地舒单抗后可能出现“反弹现象”，引发多发性椎体骨折，因此停药后必须序贯使用双膦酸盐或其他骨吸收抑制剂。降钙素类：虽具有较强的抑制骨吸收作用，但长期使用可能导致受体下调及疗效降低。目前主要应用于伴有明显骨痛的急性椎体骨折患者，作为短期过渡治疗，不推荐作为GIOP的长期一线方案。2.骨形成促进剂特立帕肽：重组人甲状旁腺激素氨基端1-34片段，通过间歇性皮下注射，可强烈刺激成骨细胞活性，促进骨基质沉积。多项研究证实，对于大剂量GC暴露引发的严重骨丢失，特立帕肽在提升腰椎骨密度及降低椎体骨折风险方面显著优于双膦酸盐类。该药物特别适用于极高骨折风险患者、多发性骨折患者及对骨吸收抑制剂应答不佳的患者。推荐剂量为20μg/d皮下注射，最长使用期限不超过24个月。停药后骨密度可能快速回落，需序贯应用骨吸收抑制剂以维持骨量。罗莫索珠单抗：作为新一代抗硬化蛋白单克隆抗体，通过抑制Wnt信号通路拮抗剂Sclerostin，表现出促进骨形成并适度抑制骨吸收的双重作用。在绝经后骨质疏松症患者中显示出强效的骨密度提升效果。对于GIOP患者，基于其病理生理特点（重度骨形成障碍），罗莫索珠单抗具有广阔的应用前景。使用前需评估心血管风险，有心肌梗死或脑卒中病史的患者应慎用。3.药物选择路径与序贯治疗抗骨质疏松药物的起始选择需依据风险分层进行。对于中风险患者，优先选择双膦酸盐类；对于高风险及极高风险患者，可考虑初始即启动地舒单抗或特立帕肽，以快速提升骨密度并降低早期骨折风险。在长期治疗中，序贯治疗是应对GIOP骨重建失衡的重要策略。通常建议在骨形成促进剂（如特立帕肽）疗程结束后，序贯使用强效骨吸收抑制剂（如唑来膦酸或地舒单抗），将新形成的骨基质迅速矿化锁定。反之，若患者长期接受双膦酸盐治疗后出现骨密度停滞平台期或发生新发骨折，提示骨吸收已被深度抑制但骨形成仍不足，此时可序贯转换至骨形成促进剂以重启骨重建。药物类别代表药物给药途径与频率适用风险层级主要优势与注意事项骨吸收抑制剂唑来膦酸静脉滴注，每年5mg中/高/极高风险强效抑制骨吸收，依从性高；需监测肾功能，警惕下颌骨坏死（ONJ）及非典型股骨骨折（AFF）。阿仑膦酸钠口服，每周70mg中风险性价比高，适用范围广；禁用于食管排空延迟者，需严格遵循服药体位。地舒单抗皮下注射，每6个月60mg高/极高风险肾功能不全患者首选，快速阻断骨丢失；停药需严格序贯双膦酸盐以防反弹性骨折。骨形成促进剂特立帕肽皮下注射，每日20μg极高风险/多发骨折显著促进骨形成，快速提升骨密度；限期24个月使用，费用较高，需序贯抗吸收药物。双重机制药物罗莫索珠单抗皮下注射，每月1次高/极高风险双向调节骨代谢；有心血管风险的患者需谨慎评估。六、特殊人群管理1.绝经后女性与老年男性绝经后女性由于体内雌激素骤降，叠加GC应用，骨丢失速率呈叠加效应。此群体在评估骨折风险时往往直接被归类为高风险以上。在药物选择上，除了传统的双膦酸盐类，地舒单抗因其无需肾脏清除及卓越的依从性，在这一人群中应用优势显著。对于存在严重多发椎体骨折的绝经后女性，特立帕肽应作为优先考虑的起始方案。50岁以上男性使用GC发生骨折的风险并不亚于绝经后女性。由于男性骨峰值较高且皮质骨较厚，其骨折多表现为髋部及非椎体骨折。常规补充钙剂、维生素D外，应筛查患者是否存在性腺功能减退（如睾酮水平低下）。对于无前列腺癌禁忌的男性患者，必要时可考虑睾酮替代治疗以改善骨密度，但主要抗骨质疏松药物仍以双膦酸盐或地舒单抗为主。2.育龄期女性及妊娠期管理育龄期女性因系统性红斑狼疮等疾病常需长期GC治疗。在非妊娠状态下，需充分考虑药物对胎儿的安全性。双膦酸盐虽然理论上可能滞留于骨骼并影响胎儿骨骼发育，但目前的观察性研究并未证实其在无意暴露于早期妊娠时对胎儿有明确致畸性。然而，出于预防原则，计划妊娠的女性应提前半年停用双膦酸盐，改用对胎儿无影响的地舒单抗或特立帕肽（后者属于妊娠期C类用药，需谨慎）。妊娠期间若必须控制严重骨质疏松，建议以充足的营养、生活方式干预及钙剂、维生素D补充为核心。对于处于哺乳期的患者，双膦酸盐可分泌至乳汁中，故哺乳期间应禁用全身性骨吸收抑制剂。3.儿童与青少年儿童及青少年期是骨量峰值积累的关键阶段。长期使用GC（如肾病综合征、幼年特发性关节炎）不仅会导致骨密度下降，更可能严重抑制骨骼线性生长。儿童GIOP的诊断需依赖Z值，Z值≤-2.0并伴有骨折史可诊断。在干预上，保证充足的热量、蛋白质和钙摄入，鼓励规律负重运动是基础。在药物治疗方面，双膦酸盐类在儿童重症GIOP中已有较多应用证据，可显著改善骨密度，但其安全性仍需长期大样本随访。特立帕肽在儿童开放骨骺未闭合者中禁用。儿童用药必须由儿童内分泌或儿童风湿免疫专科医师在严密监测下进行。七、监测与随访体系鉴于糖皮质激素剂量的动态调整及抗骨质疏松药物的长期性，建立严密的随访监测体系是保障治疗效果、防范不良事件的核心环节。1.骨密度与影像学监测对于初始接受GC治疗（≥7.5mg/d预计使用超3个月）的患者，建议在基线时完成DXA骨密度测定。治疗期间，由于GC早期骨丢失极速，推荐在治疗后第6个月进行第一次骨密度复查，以评估骨量丢失情况及药物干预的敏感性。若骨密度稳定或改善，随后可每1-2年复查一次。对于调整治疗方案、GC剂量大幅增加或存在极高风险的患者，监测频率可缩短至每3-6个月。胸腰椎侧位X线片应作为基线评估的常规项目，此后若患者出现身高变矮超过2cm、突发剧烈背痛或明显的脊柱畸形，须立即行影像学检查以排查新发椎体压缩骨折。2.骨转换标志物与生化指标骨吸收抑制剂通常在用药后3-6个月即能使BTMs显著下降；而骨形成促进剂则会迅速提升P1NP水平。因此，联合DXA与BTMs评估，可更早地反映抗骨质疏松药物的疗效，指导个体化治疗方案的调整。若用药后BTMs未达预期变化，需重点排查患者用药依从性、吸收障碍及继发性影响因素。此外，定期（每6-12个月）复查血钙、血磷、肝肾功能及25(OH)D水平，是确保治疗安全的基础。3.药物安全性监测在接受强效抗骨吸收药物治疗期间，应高度警惕罕见但严重的不良事件。对于多年度使用双膦酸盐或地舒单抗的高风险患者，每次随访时应进行口腔检查，