儿童慢性肉芽肿病临床诊治进展总结2026

儿童慢性肉芽肿病临床诊治进展总结2026慢性肉芽肿病（chronicgranulomatousdisease，CGD）是由于编码烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamideadeninedinucleotidephosphate，NADPH）氧化酶复合体的基因突变，或者编码该复合体组装过程中所必需蛋白质基因突变所致的免疫出生错误［1］。CGD在免疫出生错误中相对常见，但是目前国内儿童CGD的诊疗仍存在诸多问题，如诊断延迟、漏诊率高、管理不够理想等。现综述儿童CGD的最新临床诊治进展，促进临床医师对儿童CGD的早期识别及诊断，改善预后。1CGD遗传学和发病机制NADPH氧化酶任一亚基（gp91phox、p22phox、p47phox、p67phox、p40phox）或其他参与呼吸爆发途径的因子缺陷（CYBC1/Eros、Rac2-GTPase），均可导致CGD，相关基因及其特点见表1［2］。NADPH氧化酶复合物功能受损，导致吞噬细胞无法将电子从NADPH通过该酶复合物转移至分子氧，从而不能有效生成超氧化物及其他活性氧。这种呼吸爆发缺陷使得中性粒细胞、巨噬细胞等吞噬细胞的杀菌能力严重下降。随之产生的临床特征包括：对过氧化氢酶阳性微生物（如曲霉菌、伯克霍尔德菌、诺卡菌、金黄色葡萄球菌等）的易感性显著增加，导致反复发生严重、危及生命的细菌和真菌感染；由于无法彻底清除病原体，引发持续的过度炎性反应和肉芽肿形成；部分患者还会伴有自身免疫性或炎症性疾病。2儿童CGD临床诊治存在的问题2.1诊断延迟及漏诊CGD临床表现谱在个体具体临床表现、严重程度、起病年龄各不相同，这对临床医师识别及诊断CGD造成极大挑战。如诊断延迟普遍存在，研究显示重症儿童患者通常为X连锁隐性遗传，起病年龄在9~14月龄，诊断年龄在2.1~4.9岁，然而轻症儿童患者多为常染色体隐性遗传，起病年龄在2.5~3.4岁，诊断年龄在5.8~8.8岁［2］。随着对CGD临床观察和认识的加深，越来越多研究发现CGD起病可以更早，如在婴幼儿甚至新生儿期起病［3-4］。国内单中心研究发现，59.8%的CGD患者在新生儿期起病，但是平均确诊年龄却超过了2岁，提示国内CGD患者的诊断仍存在明显延迟［3］。其次，有研究显示CGD漏诊率高达96.3%，82.4%的病例仅诊断为感染性疾病［5］。诊断延迟及漏诊提示临床医师对CGD特有感染临床表现识别不足，不能尽早开展CGD诊断程序，诊断延迟和漏诊也势必增加治疗的困难。2.2管理不理想儿童CGD的管理涉及诸多方面如急性感染期治疗、根治性治疗、预防性治疗、免疫接种、环境风险规避等。目前国际和国内尚未有权威的共识及指南指导儿童CGD的管理，也无多中心大样本临床研究。国内儿童CGD管理的不理想体现在病死率高、放弃治疗率高、根治性治疗率低等［3，5］。首先儿童CGD急性感染期治疗难度大，感染通常起始于婴幼儿期，甚至新生儿期；感染部位包括肺部、皮肤、淋巴结、胃肠道、肝脏、泌尿系统、耳朵、眼睛以及骨骼关节等，肺部感染最为常见［1，5-6］。我国单中心研究提示最常见的前3位病原体是曲霉菌属、洋葱伯克霍尔德菌、分枝杆菌［6］。针对此类病原体，常需要联合感染、疗程长、副反应相应增加等。此外，早期国内报道发现，总体超过30%的儿童CGD患者死亡，总体仅39%患者接受了造血干细胞移植（hematopoieticstemcelltransplantation，HSCT）［3］。因此，针对儿童CGD管理的不理想问题亟需提高临床医师对CGD的认识以及管理水平。3儿童CGD早期诊断线索的识别CGD临床表现分为感染性和炎症并发症（inflammatorycomplications），且临床表现和病程具有多样性和异质性，存在独特的基因-表型关联。其次，残留产生活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）的功能与CGD患者疾病严重程度以及生存率密切相关，对于具有显著残留超氧化物产生能力的患者，可能因临床表现较轻而漏诊，导致诊断延迟。尽管如此，CGD仍有其相对独特的诊断线索。国内学者根据文献并结合各自病例临床特征，确立8条CGD的早期诊断线索（表2）［5］，根据诊断线索，可促进婴幼儿CGD的早期诊断。欧洲免疫缺陷协会（EuropeanSocietyforImmunodeficiencies，ESID）也提出了适用于基因检测结果之前CGD的临床诊断定义，其临床诊断条目也可视为早期诊断线索。现将部分早期诊断线索进行阐述。3.1特殊的病原体感染CGD由于吞噬细胞功能的缺陷使其相对容易感染过氧化氢酶阳性微生物。美国CGD感染最常见的病原体是金黄色葡萄球菌、洋葱伯克霍尔德菌、黏质沙雷氏菌、诺卡氏菌属和曲霉菌属［1］。在我国单中心研究中最常见的前3位病原体是曲霉菌属、洋葱伯克霍尔德菌、分枝杆菌［6］。因此，在临床中遇到此类病原体感染的无高危因素患者应当警惕CGD的潜在可能。3.2危重症感染儿童CGD急性感染容易播散、感染失控形成脓毒症，有研究显示约61.7%首次肺部感染患者会出现肺外并发症，最常见为脓毒症［6］。其次儿童CGD除了上述常见的病原感染外，仍有多种非常见的病原体感染如念珠菌、诺卡菌等。婴幼儿CGD念珠菌感染可以表现为念珠菌脑膜炎、念珠菌感染触发的淋巴组织细胞增生症（hemophagocyticlymphohistiocytosis，HLH）、播散性念珠菌感染等［7-8］。因此对于临床上无高危因素的儿童患者若出现危重症、播散性、致死性感染应警惕CGD的潜在可能。3.3卡介苗病卡介苗是我国新生儿必须接种的疫苗，但卡介苗病又是我国婴幼儿CGD的一种常见临床表现形式。卡介苗病是接种卡介苗后的局部或全身感染性疾病。卡介苗病患者具有明显的免疫缺陷背景，多见于CGD、孟德尔遗传对分枝杆菌易感性疾病、重症联合免疫缺陷疾病，其中CGD是卡介苗病最常见的免疫缺陷病，占比约为40%，且几乎都是

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基因突变相关的男性CGD［9］。CGD相关的卡介苗病起病中位年龄在3月龄，但是中国卡介苗病相关CGD诊断的中位年龄在7月龄［9］，而墨西哥卡介苗病相关CGD诊断的中位年龄在2岁6月龄［10］，均表现出明显的诊断延迟，提示临床医生对卡介苗病及其背后的相关基础病认识不足。卡介苗病最常见的临床表现为反复发热、接种部位异常以及接种同侧腋窝淋巴结炎。对于卡介苗病的严重程度，国内CGD相关的卡介苗病多为接种部位局部或者区域性感染，较少发生播散性感染，播散性感染的占比约为11%，低于其他卡介苗病相关的免疫缺陷病［9］。国外却明显不同，墨西哥的病例报道显示其CGD相关的卡介苗病以播散性感染多见，占比约56%［10］。不同地区CGD相关的卡介苗病严重程度的不同，可能是由于卡介苗接种年龄、卡介苗菌群以及族群差异等。3.4炎症并发症CGD的炎症并发症具体临床表现常见且多样，但是儿童往往容易被忽略，常累及消化系统、呼吸系统、泌尿系统、皮肤、眼睛等，消化系统是炎症并发症最常累及的部位，主要表现为炎症性肠病（inflammatoryboweldisease，IBD）的症状；肺部炎症并发症较为少见，包括肉芽肿性炎症和间质性肺病，主要见于成人X-CGD患者，这些炎症并发症可导致支气管扩张、肺纤维化、限制性肺病［11］。通常来讲CGD的炎症并发症在婴幼儿比较少见，如X-CGD患者中约50%会出现胃肠道并发症，通常在7岁时出现相关临床症状；而p47phox缺陷型CGD患者炎症并发症的发生率约为40%，发病年龄约为22岁［12］，此外炎症并发症具体临床表现呈多样化且不具有特征性，婴幼儿可仅表现为发育迟缓、易激惹和腹泻等［1］。尽管CGD炎症并发症在婴幼儿比较少见，但是仍有婴幼儿CGD患者相关IBD、皮肤及淋巴结肉芽肿等相关临床报道［7，13］，需要儿科医师在临床中仔细鉴别。鉴于IBD在CGD患者中相对多见，有学者建议将CGD纳入儿童克罗恩病的常规鉴别诊断［14］。IBD-CGD患者常见的胃肠道症状依次为腹痛、慢性腹泻、胃食管反流、便秘、直肠周围脓肿、胃炎、嗜酸性粒细胞性食管炎，其中慢性腹泻较具有特异性，几乎所有的慢性腹泻CGD患者都符合IBD［15］。IBD-CGD患儿临床特征有如下几个方面：首先IBD表现可能先于严重感染的出现，也可作为CGD的首发病症；其次，合并IBD的CGD患儿较未合并IBD的患儿，起病年龄更早，但是诊断年龄更晚；此外，合并IBD会增加CGD患儿感染发生率，最常见的感染类别仍然为下呼吸道感染和皮肤感染；最后，IBD-CGD患儿较非IBD-CGD患儿更容易感染肠道细菌，包括肠杆菌、肠球菌、大肠埃希菌以及克雷伯菌［15］。总之，合并IBD会使CGD的临床表现复杂化，临床医师应面对IBD应仔细鉴别，应想到CGD的可能性以及尽早开展CGD相关功能评估。4GD吞噬细胞的功能评估由于CGD的分子缺陷在于无法生成ROS，因此，用于CGD的检测方法是基于使用不同探针和检测平台对于吞噬细胞，主要是中性粒细胞（polymorphonuclearneutrophils，PMN）ROS生成情况的评估。针对ROS生成评估的方法包括二氢罗丹明123（dihydrorhodamine123，DHR）流式细胞术、硝基蓝四氮唑（nitrobluetetrazolium，NBT）染色法、超氧化物歧化酶抑制铁细胞色素C还原法、鲁米诺增强化学发光法［16］；上述检测方法均有其优缺点及局限性，如DHR流式细胞术是目前临床中最常用的评估细胞内活性氧的方法，但是其对检测设备要求昂贵，且需要熟练的实验技术人员操作，并不适用于缺乏流式细胞仪设备的基层医院，此外，髓过氧化物酶缺乏症、蛋白激酶CDelta亚型缺乏症及若干其他病理状态可能导致异常的DHR反应［17-19］。因此临床中对于DHR流式细胞术的最佳应用是除外CGD，当结果阳性时需考虑可能假阳性的相关因素。对于缺乏流式细胞仪设备的医院，NBT方法仍是一种选择，而NBT方法的主要缺点为需要足够的时间观察足量的细胞，且结果的判断多具有主观性。异常的DHR检测结果可以通过NBT实验和（或）超氧化物歧化酶抑制性铁细胞色素C还原法来加以验证，因此，临床上对于异常的中性粒细胞呼吸爆发实验结果，尽可能采用不同实验方法加以验证，提高评估的准确性。CGD基因突变导致NADPH氧化酶复合物中相应蛋白表达的降低或缺失，因此通过评估NADPH氧化酶复合物整体活性或者亚基蛋白表达可以佐证ROS的评估。如国内的学者发现DHR酶联免疫吸附测定法（DHR-Enzyme-linkedimmunosorbentassay，DHR-ELISA）可用于评估中性粒细胞中NADPH氧化酶复合物的活性，特异度为90%，敏感度为90.5%~100%，在诊断效率、成本和检测时间方面具有显著优势［20］。其次可以通过流式细胞术、免疫印迹法、毛细管免疫印迹法等评估NADPH氧化酶亚基蛋白表达，对氧化酶亚基的评估可以识别特定的蛋白缺陷并引导目标基因测序［16］。因此，针对CGD患者吞噬细胞功能的评估不应基于单一检测结果，而应基于多个检测方法的综合分析，且这些方法的结果应相互一致。5诊断目前儿童CGD尚无统一的诊断标准。欧洲免疫缺陷协会提出的适用于基因检测结果之前CGD的临床诊断定义：具备7项（表2）中任何1项，同时有呼吸爆发试验的缺失或明显减少（NBT或DHR，至少检测2次）（https：///Working-Parties/Registry-Working-Party/Diagnosis-criteria/）。对比国内学者的诊断线索，由于国内的早期诊断线索是基于单中心儿童CGD病例的临床特征，因此，较欧洲免疫缺陷协会的临床诊断不够全面，比如没有纳入IBD这一诊断线索，而欧洲免疫缺陷协会的临床诊断也未能覆盖所有儿童CGD的临床特征，如卡介苗病，因此目前的CGD临床诊断线索仍不够全面，需要后续不断完善，临床医生应足够熟悉儿童CGD的临床特征，尽早进行吞噬细胞功能评估。在功能性检测异常后，立即开展基因检测以确诊CGD。6治疗CGD的治疗是综合的、个体化的，包括急性感染期的治疗、稳定期预防性治疗、免疫调节相关治疗以及根治性治疗，根治性治疗包括HSCT、基因治疗（genetherapy，GT），这里着重介绍HSCT、GT的进展。传统CGD患者的HSCT适应证包括：（1）超过1次以上的危及生命的感染；（2）类固醇依赖或难治性肉芽肿疾病；（3）过度炎症引起的器官功能障碍；（4）预防性治疗依从性差［21］。近期越来越多的研究表明HSCT是一种有效且日益安全的治疗方法，越来越被视为CGD的标准治疗方案，应当在CGD诊断后尽早考虑。既往国外移植研究表明，当可获得人类白细胞抗原（humanleukocyteantigen，HLA）相合供体时，移植后3年的总体生存率：存活率和无事件生存率：存活率分别超过85%和75%［22］。近期国内多中心的研究也显示CGD移植后3年的总体生存率：存活率和无事件生存率：存活率分别为87.5%和85.3%［23］。HSCT可使持续性感染和炎症得到缓解，从而改善器官功能障碍、促进生长发育并提高生活质量。这些显著疗效结合疾病本身的高负担，进一步确立了早期HSCT作为CGD根治性治疗的重要地位，因此多数研究者认为对于任何NADPH氧化酶活性缺乏的CGD患者，进行HLA配型相合的HSCT都是适用的［21］。对于缺乏HLA全相合供体的CGD患者，HLA单倍体相合HSCT也是一种可行的治疗选择。研究显示对于HLA单倍体相合亲属移植患者，通过使用体外TCRαβ/CD19去除术或移植后环磷酰胺体内去除术，移植后3年总生存率：存活率为75.9%，无事件存活率为70.2%，这些结局不受到去除术类型或患者年龄因素的影响［24］。关于HSCT的年龄问题，多数移植研究中CGD患者的中位年龄在5~7岁，最小移植年龄为1月龄［22-24］。研究表明CGD年龄越大，移植后存活率越低，移植物抗宿主病发病率越高［22］，移植应在慢性感染以及器官损伤之前进行，可以减少感染的复发并减轻移植物抗宿主病的严重程度［25］，说明年龄不是CGD患者移植的限制，若CGD诊断明确、有充足的移植适应证、良好的匹配配体应当积极充分考虑早期HSCT治疗。当CGD患者没有合适移植供体时，GT提供了另外一种治疗选择，但仅在世界范围内少数几家高度专业化的中心进行试验。CGD的GT始于20世纪90年代，第1代γ逆转录病毒载体GT只能短期内部分恢复NADPH氧化酶功能，且有病毒诱导性髓系白血病的风险。此后人们设计了更安全的慢病毒载体——将编码gp91phox的cDNA置于嵌合型启动子FES-组织蛋白酶G调控下，确保该基因仅在髓系细胞中特异性表达［26］。首批临床试验取得部分成功：某研究中9例患者中有6例持续获得足够比例（16%~40%）的功能性循环吞噬细胞，从而有效控制并预防感染与炎症［26］。但仍有数例患者因不明原因未能实现稳定转导，其中两例死亡。这可能是慢性肉芽肿病患者骨髓中的促炎微环境导致造血干细胞对转导敏感性降低或分化受阻。目前针对

p47phox

基因的临床试验也已展开。随着生物信息学的发展，利用生物学信息指导的方法解析

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基因对应的增强子元件，并将其与

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启动子整合，开发出一种生理调控型慢病毒载体，与当前处于X-CGD临床试验阶段的其他慢病毒载体相比，其展现出更优的表达效能、更强的造血干细胞与祖细胞基因转导能力，可成功矫正X-CGD小鼠模型并完全抵御洋葱伯克霍尔德菌感染，还能将X-CGD患者造血干细胞与祖细胞来源的中性粒细胞抗菌氧化酶活性恢复至健康供体水平［27］。尽管目前GT尚未在CGD的临床治疗中广泛应用，但是随着技术的进步与完善，GT在CGD中有着良好的应用前景。关于HSCT、GT启动时机或者局限性方面，如活动性真菌感染被认为是HSCT、GT的禁忌证之一。但是对于CGD患者而言，CGD真菌感染的性质与其他类型患者真菌感染存在根本差异，其真菌感染呈慢性经过，即使得到控制也可能无法视为彻底治愈。此外，CGD患者需要终生预防性服用抗真菌药物，且一旦感染真菌就难以被治愈，而HSCT、GT可以改变CGD患者的真菌感染进程。鉴于以上原因，有学者尝试在活动期难治性真菌感染的CGD患者（研究对象42.31%为儿童，年龄最小的为3岁）进行HSCT或GT治疗，同时联合抗真菌治疗，其大多数病例能够耐受治疗过程，大多数患者临床症状和影像学均得到改善，与感染相