药品注册生产现场检查.ppt

1、药品注册生产现场检查，王立新，2017年12月21日，注册检查现场检查的主要内容、注意事项、常见问题案例分析、药品注册，是指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请和法定程序，对上市销售药品的安全性、有效性和质量可控性进行审查，并决定是否批准其申请的审批程序。药品注册现场检查是指药品监督管理部门在受理的药品注册申请获准上市前，对样品的批量生产过程进行现场检查，以确认其是否符合批准或申报的生产过程的过程。产品的生命周期从产品研发开始，经过技术转让、药品注册和生产的现场检查，然后进入商业生产。药品注册生产现场检查是对产品研发以及产品商业化生产中各生产环节能力的评价。登记生产现场检验程序，准备

2、检验前的第一次会议，准备最后一次会议的现场检验，做好检验前的准备(申请人)，写产品研制、注册生产检查前工作汇报生产安排，登记现场检验为动态生产检验，申请人应在检验期间安排申请检验品种的批量生产，并做好检验前的准备(检验组)。预备会议将了解检查组各成员的专业背景和工作特点，落实现场检查的具体安排和检查人员之间的分工，认真研究检查计划，了解告知书、生产工艺信息表所附的生产流程产品研制、注册生产检查前工作汇报、产品开发前工作报告和注册生产检查等内容。应用产品的研发过程、注册申请过程，包括生产过程研发的细节、是否有补充申请等。2、登记生产准备现场检查，3、人员培训，4、原辅材料检查等。5、生产线设备、

3、设施和产品的生产需求，批量确定和生产规模，共线生产与其他品种和风险评估，6、生产过程验证，包括设备能力、批量、清洗验证、中间产品和成品的质量控制和检验，是否有委托检验等。8、产品稳定性调查，9、现场生产安排被检查品种，10、质量体系运行情况、GMP执行情况、上次GMP认证中缺陷的整改情况，在第一次会议上，检查组组长主持检查组宣读了检查要求、注意事项，诚信承诺企业负责人宣读了诚信承诺企业报告药品注册管理办法，生产安排检查组对报告提出了疑问。在第一次会议上，第一次和最后一次会议的与会者名单(需注明学历和职称)生产设备清单实验室检验设备、仪器原辅材料和供应商清单验证批次、现场生产批次生产和库存清单生

4、产调度计划。现场检查时，检查组应通过现场观察、访谈、提问、查阅文件等方式，按照预定的检查计划进行现场检查。必要时，可采用有针对性的抽样检查方法，现场操作人员或检查员应进行现场简单试验。为了现场核实情况，检查组可以通过复印、录音、摄影、摄像等方式进行现场取证。以确保证据的真实性。复印的证明材料应注明“与原件、页数和份数一致”，并由企业的合格代表签字，加盖骑缝章。在闭幕会议上，检查组组长将代表被检查者一、真实性问题登记申报生产批次生产验证过程生产批次生产记录检验数据及其他相关数据.与批准/宣布的生产过程不一致的相关生产活动表明该生产过程不可行且不符合生产条件。制剂中使用的原料和关键/主要辅料的种类

5、和用量与申报/批准的处方不一致。原料的工艺路线、步骤和溶剂类型与申报/批准的工艺不一致。中药提取工艺路线与申报/批准的工艺不一致。第一百五十四条有下列情形之一的，国家食品药品监督管理局不予批准： (一)不同申请人提交的研究数据和资料相同或者相同，且无正当理由的；(二)申请人不能证明在注册过程中发现的申请材料的真实性；(三)研究项目的设计和实施不能支持对研究项目所申请药物的安全性、有效性和质量可控性的评价；(四)申请材料显示申请药物的安全性、有效性和质量可控性存在重大缺陷；(五)未能在规定期限内补充信息的；(六)药材来源不符合要求的；(七)生产现场检验或样品检验结果不符合要求的；(八)法律、法规

6、规定不予批准的其他情形。注册生产现场检验点、检验依据、药品注册现场核查管理规定 药品生产质量管理规范（2010年修订） 中国药典 告知书和生产工艺信息表附录中生产过程应用数据告知书 生产工艺信息表、0103010注册应用数据、CDE发放和补充数据程序、临床试验样品验证批量样品现场检验、动态生产批量技术转移样品(工艺技术转移/检验方法技术转移)、技术转移内容、生产过程(中央控制项目)、生产过程药品注册生产现场检查要点、工厂及设施、设备、原辅材料和包装材料样品批量生产过程中的质量控制机构及人员、实验室、机构及人员、检查点，以及企业建立的药品生产质量管理机构是否能保证各级部门及人员正确履行职责。 参

7、与样品批量生产的各级人员，包括材料管理、样品生产、质量检验、质量保证等人员是否具备实际履行职责的能力。样品批量生产前，上述人员是否接受过与本产品生产和质量控制相关的培训和GMP培训，并有培训记录。检查过程中的注意事项，检查组织机构图，适应技术转移过程中的要求，根据生产技术转移过程和生产技术转移计划(报告)，检查质量管理部门和人员的职责、职责的履行情况、职责的履行情况以及人员培训情况和效果培训记录。品种检验所需的相关培训：现场观察和提问-掌握被检验品种的材料管理、样品生产和质量检验操作、常见问题、批量生产过程的检验和质量管理中未纳入质量管理体系的品种的质量管理、没有制定生产技术转让的相关管理文件

8、、生产质量管理部门和人员在技术转让过程中职责不明确、操作人员不熟悉工艺规范中的相关要求、不熟悉操作程序、车间和设施、设备、检验点、生产车间及其设施、生产设备、储存条件等。满足批量生产样品的要求。生产批次是否与其实际生产条件和能力相匹配。如果不是专用生产线，样品和原产品的安全生产带来的风险是否得到充分评估，交叉污染是否能够有效防止。为了增加专业检验时的注意事项，药品生产许可证-生产范围应以被检验品种的生产工艺流程和质量标准为依据。检查现有生产条件与被检品种批量生产要求的兼容性：检查品种生产环境的兼容性，生产批次与设备生产能力的兼容性，检查品种关键工艺参数的控制范围与设备确认的参数运行范围的兼容性

9、，检查现有储存条件与被检品种及所涉及材料储存条件的兼容性，注意检查中的要点。产品的特性，如药理学、毒理学、适应症、处方组成、设施设备结构、清洗方法和残留水平等。在多品种共用厂房和生产设施设备的可行性评估过程中，是否综合考虑了产品的工艺和预期用途等因素，是否有相应的可行性评估报告，是否存在共性问题，生产批量是否过小。设备与设备的生产能力不匹配；设备不能在被检品种关键工艺参数的控制范围内使用；公共设施不能满足品种要求的；模具没有完全装备好；储存条件不符合被检查品种所涉及材料的储存条件；共线生产可行性评估报告过于简单；或者评估不充分；原材料和包装材料；检查点；生产过程中所需原材料和包装材料的采购、储

10、存、发放和使用是否制定并实施了管理制度。以上材料是否有合法来源，是否与注册申报一致，是否有变更被批准。采购的原辅材料和直接接触药品的包装材料是否抽样检验，是否符合质量标准要求。是否对与药品有直接接触的关键原辅材料和包装材料的供应商进行审核，并获得质量管理部门的批准。检查注意事项，检查品种中涉及的原辅材料和包装材料是否纳入质量管理部门批准的合格供方名录材料代码的物资管理体系、采购、储存、发放和使用，以及所用材料的来源、等级和质量标准在有效期或复检期间是否发生变化，检查注意事项，原辅材料标识：企业内部指定的材料名称和材料代码；企业在收货时设定的批号材料(如待检、合格、不合格、抽样)的质量状况；在有

11、效期或复测期内，采样区域的空气洁净度水平不得低于采样材料生产环境中的-内酰胺类、性激素类、高活性、高毒性、高过敏性药物等特殊性质药物的材料或产品采样设施。是否符合GMP生产设施的要求，常见问题，原辅材料制造商和经销商之间的混淆和变更，包装材料供应商研发批次的增加，批次材料供应商的验证，不同原材料使用的材料等级的变更，原材料原材料来源的变更，辅助材料供应商的变更，检验中涉及的材料无材料代码，样品的批次生产过程，检验点(1)， 样品生产工艺规程是否制定，工艺规程的内容是否与批准的处方、工艺和批量生产记录相一致。 是否进行工艺验证，验证数据是否支持大批量生产的关键工艺参数。清洁方法是否经过验证？生产

12、现场的操作人员是否遵守工艺规定。、检查重点、批次记录内容是否真实完整，至少包括以下：产品名称、规格、生产批号；生产日期和时间以及重要的I生产批次样品的使用数量和库存数量是否与实际生产数量一致。样品生产中使用的材料数量、库存和总数量是否一致。检查中的注意事项、批准配方工艺、工艺规范和批量生产记录的比较、工艺规范、生产配方和标准配方一致性的检查、工艺验证中关键工艺参数和记录数据的控制、中间体的控制、三批验证样品批量生产记录的检查、工艺操作的比较、与验证批次的偏差和处理、动态生产批次关键参数控制的检查、中间体的控制、生产操作人员的现场操作、常见问题(1)。用于动态批量生产和验证批量现场检验的设备的不

13、同工艺程序并不是按照批量生产来制定的。制定过程程序太简单了。没有操作流程。批量生产记录的操作内容不一致。生产过程参数的控制范围发生变化。常见问题(2)。三批过程验证样品生产记录中的关键参数和中间控制的具体数据记录不完整。三批工艺验证的参数控制、中间控制和中间收率非常相似或相同。然而，动态检验批和三批验证的参数控制、中间控制和中间产量是完全不同的。清洁验证不标准。有些与检验品种的生产设备不一致。残留限量设置不合理，无关分析方法灵敏度差，质控实验室差，检验点是样品及相关原辅料检验是否需要各种仪器和标准物质。检查仪器设备是否通过验证，每台仪器是否有使用记录。是否有委托检查，如果有，委托是否符合有关规

14、定。质量控制部门是否有与样品有关的文件；质量标准是否与批准的标准一致；取样程序和记录；检查程序和记录；检验方法的验证记录。样品是否按要求保留，稳定性如何。检验注意事项(1)、检验所涉及的原辅材料、包装材料、中间体和成品的质量标准、仪器设备控制产品的内部控制标准、委托检验、委托检验管理程序的建立、委托方与受托方技术转让检验报告中委托检验的说明、检验注意事项(2)、留样、稳定性调查、留样、记录稳定性调查、 记录稳定性调查、条件稳定性调查、试验记录稳定性试验、试验的各项指标是否发生显著变化、常见问题、试验方法转移不成功、未能验证非标准稳定性试验中使用的设备、未能确认稳定性试验条件不符合要求、稳定性试验中使用的样品数量不匹配。