肾小球肾炎的免疫学发病机理修改.ppt

1、肾小球肾炎的免疫学发病机理,肾小球肾炎的免疫学发病机理(总论),一.概述二.抗原三.IC介导的发病机理四.细胞免疫五.炎症介质六.肾脏的局部因素,肾小球肾炎的免疫学发病机理(总论),一.概述二.抗原三.IC介导的发病机理四.细胞免疫五.炎症介质六.肾脏的局部因素,一概述,肾炎不是一个致病因素(如链球菌等)直接损害所致,而是不同免疫机理造成的。理由：1.电镜下可见电子沉积物(免疫复合物)2.免疫荧光下可见不同抗体沉积3.常在感染后数周发病,符合免疫学规律4.几乎所有人类的肾炎都可用不同免疫学方法复制,一概述,免疫复合物的形成(原位或循环)细胞免疫被重视,但直接证明少免疫机理是始发机理,以后在此机

2、理上,其它炎症介质的参与才产生肾小球疾病不是所有人类的肾病都是免疫复合物介导为主的(如ALPERT病,DM肾病),在肾炎的发展过程中,非免疫机理参与持续进展及恶化肾小球固有细胞在肾炎发病机理中不是无辜受害者,而是主动参与者(可分泌多种细胞基质)重视肾脏的局部因素,常见肾脏为唯一受累肾小球病的预后常决定于肾小管间质病变的程度,二抗原,分为外源性与内源性不应认为单纯的链球菌(与以往观点不同)在实际工作中其实不易找到确切的抗原,外源性抗原细菌:链球菌、肺炎双球菌、金葡、肠球菌等螺旋体：梅毒螺旋体疟原虫：云南多见蠕虫：血吸虫病毒：HBV、HCV、HIV、流行性出血热、柯萨奇、巨细胞病毒真菌其它异种蛋白

3、及药物，疫苗，食物等,内源性抗原核抗原天然DNA、双链DNA胞浆抗原免疫球蛋白本身：冷球蛋白血症肿瘤抗原甲状腺抗原：球蛋白，微粒体基底膜抗原,三.IC介导的发病机理,（一）循环免疫复合物（CIC）发病机理概念CIC在人体内运转、清除及致病过程CIC沉着的决定因素：,概念：某些外源性抗原或内源性抗原可刺激机体产生对其相应的抗体，在血液循环中形成免疫复合物，在某些情况下可沉积或被捕捉激活炎症介质导致肾炎的发生。（如可沉积在系膜区及内皮下）,IC在循环中形成,IC激活补体和结合补体C3,IC沉积于非肝脾部位，如肾，肺，活化补体引起组织损伤,IC被单核细胞或中性粒细胞所吞噬,IC与B细胞相结合（引起免

4、疫抑制）,IC通过CR1与RBC相结合,IC通过肝脾巨噬细胞内FCR被摄取，最终被清除,正常主要生理途径正常次要生理途径异常的致病途径（但IgA主要通过肝脏的特殊受体清除，与上述途径不同）,三.IC介导的发病机理,（一）循环免疫复合物（CIC）发病机理概念CIC在人体内运转、清除及致病过程CIC沉着的决定因素,（一）循环免疫复合物（CIC）发病机理概念CIC在人体内运转、清除及致病过程CIC沉着的决定因素1.CIC的本身特性：IC大小及网络样结构Ig的类及亚类2.RBC结合、转运CIC的能力3.补体4.单核巨噬细胞与系膜细胞,三.IC介导的发病机理,图.抗原、抗体比例及抗原的价数与IC网络状结

5、构的形成,图.免疫球蛋白G(IgG)分子结构简图,表.各种免疫球蛋白的主要理化及免疫特性IgGIgMIgAIgEIgD重链亚型G1,2,3,4M1,2A1,2沉降系数6-7197-1186-7分子量(千道尔顿)150-160900160-400190180血清浓度(mg/ml)1212.50.0030.03血清半衰期(天)23562.53合成率(mg/Kg.d)337250.020.5补体结合能力有最大无无无抗细菌作用有最强有？抗病毒作用有有最强？能否通过胎盘能不能不能不能不能,三.IC介导的发病机理,（一）循环免疫复合物（CIC）发病机理概念CIC在人体内运转、清除及致病过程CIC沉着的决定

6、因素1.CIC的本身特性：IC大小及网络样结构Ig的类及亚类2.RBC结合、转运CIC的能力3.补体4.单核巨噬细胞与系膜细胞,RBC结合、转运CIC的能力RBC表面的CR1受体的多少决定是否能清除IC（SLE病人RBC表面的CR1减少，且其家人中正常人的RBC表面CR1也同样减少）,3.补体（很重要，由肝脏生成）有免疫沉积的抑制作用有免疫粘附作用，能被RBC结合调理素的作用：结合后易被单核巨噬细胞吞噬可持续下降（膜增殖性肾炎型）、先下降病情好转后上升（急性链球菌感染后肾炎，SLE）、肝功差也可一直下降,4.单核巨噬细胞与系膜细胞,部分系膜可吞噬免疫复合物eg:长期酗酒,酒精肝病人即使肾脏无症

7、状,60-80%的病人肾脏都可有IgA沉积,三.IC介导的发病机理,（二）原位IC（insitu）发病机理概念以肾小球固有成分作为抗原种植抗原,概念,血液循环中?的抗体(或抗原)与肾小球固有抗原(或已种植在肾小球的外源性抗原)(或抗体)相结合,在肾脏局部形成的免疫复合物而导致肾炎的发生.特点:1.肾部局部形成2.IC往往基底膜上皮细胞中沉积3.抗原即可以是外源性物质也可是肾脏的固有成分,以肾小球固有成分作为抗原,如GOODPASTURE病,为抗肾小球基底膜抗体阳性,肺泡基底膜与肾脏同样为型胶原,同样受损出现肺出血等症状,病理下见光滑的线样沉积,电镜下早期看不到电子致密物,但可见基底膜外1/3致

8、密物.,种植抗原,带有阳电荷的蛋白可通过电荷吸咐到基底膜上有些外源性蛋白不带阳电荷,但可通过特殊的亲合性沉积(如dsDNA与基底膜有高度的亲合性),四、细胞免疫,T细胞在机体免疫应答反应中起关键作用1.发挥效应细胞的作用，如Tc、Td；2.免疫应答调节作用，如Th、Ts；3.APC(抗原沉积细胞)将加工后Ag决定簇与MHC类Ag共同表达于细胞表面,方能被T细胞认别，进而活化；T细胞不能认别游离的Ag。-精确性和特异牲细胞免疫在肾炎发病机理中的作用1.虽被重视,但一直缺少直接证据2.在现有肾小球肾炎中,肾小球中一直没能发现T细胞沉积,表.T淋巴细胞亚群的分类表面标志MHC识别限制主要功能杀伤性T

9、细胞CD3+CD4_CD8+I类MHC抗原杀伤靶细胞(CTL,TC)分泌IFNr抑制性T细胞CD3+CD4_CD8+抑制靶细胞功能(TS)分泌TSF诱导辅助性T细胞CD3+CD4+CD8-II类MHC抗原分泌淋巴因子(Tind/Th)辅助T,B巨噬细胞应答迟发型超敏反应性T细胞CD3+CD4+CD8-II类MHC抗原分泌IFNr和白细胞(Td)移动抑制因子(MIF)抗抑制性T细胞CD3+CD4+CD8-？分泌Tcs因子，对抗抑(Tcs）制性T细胞功能,五、炎症介质,概述膜攻击复合物（MAC，C5b-9）活性氧（O-2，OH.,H2O2,1O2）细胞因子：IL-1，ET，NO/EDRF等多肽生长

10、因子：VEGF,EGF，IGF，FGF，PDGF等,概述,分为非细胞性的:补体,凝血纤溶因子,激肽,前列腺素,活性氧,粘附因子,白介素,NO,内皮素,RAAS系统因子细胞性的:单核细胞,多形核白细胞,淋巴细胞,血小板等.,1.膜攻击复合物（MAC，C5b-9）,对无核细胞(RBC)直接打破溶血对有核细胞可破坏有核细胞膜磷脂结构(强烈的疏水作用)可让系膜细胞增殖,释放前列腺素,白介素,活性氧等可让脏层上皮细胞?如在膜性肾病中可见MAC,2.活性氧（O-2，OH.,H2O2,1O2）,中性粒细胞或单核细胞吞噬IC或微生物时可出现”爆炸”,使O2还原成毒性氧.生理下,可增强机体WBC的吞噬能力,抑制

11、细菌的增殖能力,增加免疫力病理下,可造成组织不可逆的损伤,3.细胞因子：IL-1，ET，NO/EDRF等,有活性的免疫细胞所分泌的介导免疫作用的一组蛋白或多肽,肾脏固有细胞也可分泌WBC,肥大细胞等.IL-1:(大家族)多肽,由单核细胞,巨噬细胞分泌,是免疫调节因子又是重要的炎症介质:可驱化中性粒细胞可刺激系膜细胞增生,分泌中性蛋白酶,前列腺素,肿瘤坏死因子等可刺激脏层上皮细胞合成型胶原并加快降解可刺激纤维母细胞增生,促进纤维化导致肾小球硬化,ET(内皮素):是由肾小球内皮细胞分泌,系膜细胞也可分泌,由21个氨基酸组成的酸性多肽,2.5KD,可分1,2,3种,其中ET1最强(有最强的血管收缩作

12、用)可使:系膜细胞收缩增强;肾小动脉收缩导致肾小球滤过率下降,肾血流量减少;刺激系膜细胞再分泌ET,分泌PDGF;与高血压及环孢素A引起的肾病相关密切.NO(一氧化氮):内皮源性生长因子,由巨噬细胞或血管内皮细胞生成,系膜细胞,肾小管上皮细胞也可产生,可表现为:1.减少肾小球入球小动脉的阻力使肾小动脉舒张2.可使系膜细胞舒张,致滤过率提高,肾血流量增加.3.可抑制系膜细胞增殖4.与缺血导致的肾小管损伤修复有关,4.多肽生长因子：VEGF,EGF，IGF，FGF，PDGF等,PDGF:血小板源性生长因子EGF:表皮源性生长因子FGF:纤维源性生长因子IGF:胰岛素源生长因子,5.细胞粘附分子（C

13、AM）及其配体（ligands）(通过配体和受体相结合介导的细胞与细胞之间,细胞与细胞外基质之间粘附的糖蛋白)整合素(Integrins):VLA-4(verylateactivationantigen-4)CD11/CD18LFA-1(lymphocytefunctionassociatedantigens-1)免疫球蛋白基因超家族(immunoglobulingenesuperfamily,Ig-like):为整合素配体ICAM-1,ICAM-2,VCAM-1,PECAM-1(血小板-内皮细胞CAM-1),选择素家族(selectins):L-selectin,P-selectin,E-s

14、electin选择素配体(包括粘蛋白-mucins):唾液酸化的糖类(sialyllewis-x)GlyCAM-1(糖基化依赖性CAM-1)MAdCAM-1(mucosalvascularaddressinCAM-1)P-选择素糖蛋白配体-1(PSGL-1)CD34,图.选择素、粘蛋白、整合素和免疫球蛋白样白细胞粘附分子的结构特点,图.中性粒细胞粘附、穿越血管内皮细胞过程的模式图,六、肾脏局部因素,（一）血循环特点（二）肾小球滤过膜特点（三）肾小球固有细胞特点,（一）血循环特点,血流量大(机体的1/4)滤过率高(60-70mmHg),其它器官的2-3倍滤过面积大,几乎相当于人的体表面积,（二）

15、肾小球滤过膜特点,特殊筛状结构基底膜带阴电荷滤过膜特点:本身具有免疫源的作用肾脏有完整的血压,内分泌,细胞因子的调节系统,（三）肾小球固有细胞特点,内皮有Cb1受体+系膜细胞有Cb1受体和FG受体可主动捕捉IC系膜+上皮+内皮细胞可分泌很多炎性介质九细胞外基质,七、非免疫机理（略）,慢性进展中有时成为病变持续恶化的因素当有效肾单位减少或残余肾损伤后都可产生血液动力学改变(三高致肾小球变化)大量蛋白尿可作为独立致病因素参与肾脏的致病过程(本身影响血液动力学并对肾小管间质损伤)高脂血症可诱发或加重肾小球的损伤(使系膜细胞增生)肾小管间质变化在进行性肾小球损伤中的重要性已被大众重视.,谢谢!,三.IC介导的发病机理,（三）免疫球蛋白直接活化肾小球固有细胞（配受体学说）血IgA1直接与系膜细胞IgAFc蛋白或受体相结合，导致IgA肾病发生IgA肾病产生的可能机理,IgA1绞链区构成及其糖基化,N乙酰半乳糖胺半乳糖涎酸,三.IC介导的发病机理,（三）免疫球蛋白直接活化肾小球固有细胞（配受体学说）血IgA1直接与系膜细胞IgAFc蛋白或受体相结合，导致IgA肾病发生IgA肾病产生的可能机理研究结果支持IgAN患者肾小