沙利度胺的临床应用

1、沙利度胺的临床应用,甘肃重离子医院甘肃武威肿瘤医院张雁山MD20180918,沙利度胺治疗肿瘤的应用,沙利度胺治疗风湿疾病的应用,沙利度胺的简要回顾沙利度胺大事记沙利度胺作用机制沙利度胺临床用途沙利度胺治疗狼疮皮疹的临床研究进展,“反应停”事件,沙利度胺（反应停、酞胺哌啶酮）是德国制药商格兰泰公司二十世纪50年代推出的一种镇静剂，为谷氨酸衍生物于20世纪50年代最先在德国上市，作为镇静剂和止痛剂，主要用于治疗妊娠恶心、呕吐，因其疗效显著，不良反应轻且少，而迅速在全球广泛使用。但是在短短的几年里，全球发生了以往极其罕见的上万例海豹肢畸形儿，调查研究发现，导致这些畸形儿的罪魁祸首就是当时风靡全球的

2、沙利度胺。刹时，沙利度胺由宠儿变成了弃儿，全球几乎禁用沙利度胺。,“反应停”事件,柳叶刀澳大利亚产科医生WilliamMichaelreed报告：反应停导致婴儿畸形。接生的产妇中，许多人产下婴儿患有罕见的畸形症状：四肢发育不全，短得就像海豹的鳍足，命名为“海豹肢症”。这些产妇有共同的妊娠期间服用“反应停”经历。(1961年，反应停因此禁用),这时候欧洲和加拿大已发现8000多名海豹肢症婴儿。William第一次把海豹肢畸形与反应停联系起来,“反应停”事件,随后的毒理学研究：沙利度胺对灵长类动物有强致畸性人体内的一种酶把反应停转化成有害异构体而引起畸胎反应停副作用发生于妊娠早期机制：抗血管生成更

3、多的研究发现：抗肿瘤血管生成抑制炎性因子分泌与表达：TNF-、INF-、IL-6、IL-10、IL-12、COX-2、NF-B针对恶性肿瘤细胞的抗增殖促凋亡及影响细胞迁徙效用,沙利度胺大事记,1953年,1957年,1961年,1965年,1994年,2006年,沙利度胺在瑞士Ciba药厂首次合成,沙利度胺在欧洲首次上市，主要用于预防妊娠性呕吐,发现沙利度胺与新生儿畸形有关，被禁用，反应停事件,发现沙利度胺减轻麻风性皮肤结节红斑,美国FDA批准用于治疗麻风病皮肤损害,美国FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤,沙利度胺：莎士比亚式的传奇历程1,近150项有关沙利度胺的临床试验正在进行中，涉及50多种疾

4、病,发现沙利度胺有抑制肿瘤坏死因子（TNF-）作用抗炎作用,发现沙利度胺有抗血管新生作用抗肿瘤作用,1991年,1998年,1.A.Keithstewart.Science17january2014,沙利度胺七大药理作用,thalidomide,抗新生血管,抗TNF-,免疫调节,诱导凋亡,抗纤维化,抗增殖,镇静,沙利度胺作用机制,沙利度胺抗炎及免疫调节机制,浆细胞（效应B细胞）,类胰岛素样生长因子血管内皮生长因子碱性成纤维细胞生长因子,细胞间黏附分子血管细胞黏附分子,白介素6肿瘤坏死因子白介素-1,IL-2-IFN,释放细胞毒介质,NK细胞,3、抗肿瘤作用,2、抗血管新生,1、抗炎作用,血管,

5、1,2,1,2,3,抑制B细胞,激活,抑制B细胞,诱导肿瘤细胞凋亡,单核细胞CD8细胞,基质细胞,1,2,3,4,5,独特分子结构,谷氨酸衍生物非巴比妥类镇静药物分子式是C13H10N2O4S（）和R（）两种旋光异构体生理条件下互相转化而成R（）：镇静催眠，靶位：前脑睡眠感受器S（）：抑外周血单核细胞释放TNF-，抑制血管生成和抗炎作用，系致畸之本,作用机制,IL-2-IFN,释放细胞毒介质,NK细胞,细胞毒作用,抗血管生成,抗炎,血管,1,2,1,2,3,激活,诱导肿瘤细胞凋亡,单核细胞CD8细胞,基质细胞,1,2,3,4,5,3,PaulRichardsonetal.JournalofCl

6、inicalOncology,Vol22,No16(August15),2004:pp3212-3214.,沙利度胺治疗肿瘤的应用内容,抗恶性肿瘤血管生成治疗癌性恶病质增敏化疗、放疗多用途辅助用药,抗恶性肿瘤血管生成,抑制新生血管形成佐证：治疗麻风节结状红斑效果良好导致新生儿先天畸形机制之一实验研究证实：抗肿瘤血管生成机制：降低人胃癌、食管鳞癌裸鼠模型组织VEGF、降低微血管密度抑瘤效果与人恶性肿瘤模型组织bFGF表达呈正相关抑制COX-2活性，下调COX-2催化前列腺索PEG2表达间接抗血管生成通过合成整合素、调控血管生成血管内皮细胞生长因子(VEGF)：可由恶性肿瘤组织分泌，与肿瘤血管生成

7、密切相关碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)：参与新生血管形成过程多环节，明显促进新生血管形成,抗恶性肿瘤血管生成,抗肿瘤血管生成临床研究在进行中多发性骨髓瘤：骨髓微血管密度(MVD）降低急性髓性白血病：MVD、bFGF降低原发性肝细胞肝癌VEGF、bFGF同步降低子宫内膜癌：可溶性血管内皮细胞蛋白c受体（sEPcR）降低前列腺癌：VEGF、bFGF同步降低子宫平滑肌瘤：bFGF、sEPcR降低脑胶质细胞瘤：bFGF降低血管内皮细胞生长因子(VEGF)：可由恶性肿瘤组织分泌，与肿瘤血管生成密切相关碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)：参与新生血管形成过程多环节，明显促进新生血管形成,抗恶性肿瘤血管

8、生成,抗肿瘤血管生成治疗已显示极大潜力更广泛更深入临床研究：筛选适应症：疾病种类、分子分型、临床分期确定最佳给药剂量确定最佳治疗疗程确定联合治疗方案与化学治疗、生物治疗及放疗等联合筛选疗效预测分子靶标VEGF、bFGF、MVD等,癌性恶病质,复杂的能量-营养素代谢障碍恶性肿瘤细胞分化迅速竞争摄取葡萄糖、脂质和氨基酸机体三大营养素异常代谢热量、氮的需求增大肌肉萎缩、厌食、贫血单纯营养支持不能解决问题,脂肪降解脂肪氧化机体体脂储存脂肪酸利用,蛋白质合成和分解负氮平衡蛋白质转变率骨骼肌、内脏蛋白消耗血浆氨基酸谱异常,葡萄糖是肿瘤细胞唯一能量来源Warburg效应：糖异生作用增强胰岛素抵抗,肿瘤病灶分

9、泌炎性反应细胞因子、机体组织分解因子机体发生全身炎性反应、神经内分泌应激反应激活,减少炎性因子分泌/表达解除胰岛素抵抗强化促合成代谢过程促能量/营养素吸收利用,肿瘤病人蛋白质降解,至少三条独立机制：溶酶体蛋白酶途径钙依赖的蛋白酶途径ATP-泛素-蛋白酶体途径主要机制TNF-、IL-1、IL-6、IFN-以及蛋白降解诱导因子等触发该途径，参与癌性蛋白质代谢,抑制癌性蛋白质降解细胞毒作用同步存在,2010年发现沙利度胺与CRBN(cereblon)直接结合CRBN则与另外三种小分子蛋白组成E3泛素连接酶复合物（CRL4）2014年发现（Nature）：结合CRBN后，阻止部分底物的结合，却又促某些

10、底物如IKZF1、IKZF3的结合既是激动剂又是拮抗剂作为拮抗剂：抑制骨骼肌蛋白泛素化过程作为激动剂：激发转录因子IKZF1、IKZF3的泛素化,A.KeithStewart.(2014)Howthalidomideworksagainstcancer.Science,343(6168):256-257.,Oesophagealcancerandcachexia:theeffectofshort-termtreatmentwiththalidomideonweightlossandleanbodymass,Z.H.KHANetal.,AlimentPharmacolTher2003;17:67

11、7682.,短期治疗增加食管癌恶液质患者体重,11例患者，2周等热量饮食，之后2周沙利度胺200mg/d,Oesophagealcancerandcachexia:theeffectofshort-termtreatmentwiththalidomideonweightlossandleanbodymass,Z.H.KHANetal.,AlimentPharmacolTher2003;17:677682.,短期治疗增加恶液质患者瘦体重,单药沙利度胺增加食管癌恶液质患者体重和瘦体重,治疗晚期胰腺癌恶液质单中心开放性研究,Gut2005;54:540545,改善恶液质患者体重及臂肌体积,体重改变4

12、周8周臂肌改变4周8周握力改变4周8周,APhaseIIDoseTitrationStudyofThalidomideforCancer-AssociatedAnorexia,MellarDavisetal.JPainSymptomManage2011,单药显著改善肿瘤恶液质多种不良症状：食欲、疼痛、失眠、烦躁改善生活质量,35个肿瘤恶液质患者，给予沙利度胺50mg/d，治疗2-3周,症状食欲（NRS评分）食欲（CAT评分）其它症状出汗疼痛失眠呕吐乏力烦躁生活质量生活质量（CAT评分）,联合醋酸甲地孕酮治疗癌性恶病质,温宏升等化疗杂志（瑞士）2013Feb7;58(6):461-467.,显著

13、改善恶液质患者多种不良症状,主要终点事件乏力体重生活质量次要终点事件食欲IL-6TNF-GPSECOGPS握力,GPS：格拉斯哥预后评分ECOG：体力状态评分,对照组（n=54）：MA320mg/d,抗癌性恶病质机制,抑制促蛋白质分解细胞因子：TNF-、IL-1、IL-6、IFN-以及蛋白降解诱导因子等的活性和表达细胞毒+抗血管生成=癌组织活性=促分解细胞因子改善患者失眠抗焦虑和抑郁止呕吐,增敏抗肿瘤化疗,临床研究多，涉及疾病广，证据力度渐强前列腺癌：临床研究相对多，可见期资料原发性肝细胞肝癌：临床研究相对多，无期资料肾癌：临床研究少，可见期大样本研究报告胰腺癌：临床研究少，无期资料非小细胞肺

14、癌：临床研究少，无期资料，存在不同声音软组织肉瘤：临床研究少，无期资料其他：脑胶质细胞瘤、结直肠癌、卵巢癌、恶性胸腹水,治疗前列腺癌,ADoubleBlindRandomizedCrossoverStudyofOralThalidomideversusPlaceboinPatientswithStageD0AndrogenDependentProstateCancerFollowingLimitedHormonalAblation,WilliamD.Figgetal.JUrol.2009March;181(3):11041113.,GnRH-A：促性腺激素释放激素类似物T：睾酮DHT：二氢睾酮

15、,沙利度胺治疗雄激素依赖性前列腺癌,结果：中位PSA进展时间,JUrol.2009March;181(3):11041113.,OPA阶段，中位PSA进展时间无差异,。Thalidomide*Placebo,47%患者减药，但可耐受；,OPA,OPB阶段,结果：中位PSA进展时间,JUrol.2009March;181(3):11041113.,OPB阶段，显著延缓PSA进展,。Thalidomide*Placebo,治疗雄激素依赖性前列腺癌，有效控制PSA进展，耐受性好,血清T和DHT治疗前后无显著差异,OPB,治疗原发性肝癌,联合肝动脉栓塞化疗延长疾病进展时间,郝明志等。癌症Chinese

16、JournalofCancer,2007,26(8);861-865,结论：明显延长原发性肝癌患者TACE术后疾病进展时间,治疗组内分层分析：服沙利度胺3个月以上者与不足3月病例相比，生存期差异有显著性,单药术后辅助治疗显著延长DFS,Berlin,Germany,Saturday02April2011,InternationalLiverCongress2011,Inthedouble-blind,placebocontrolled,randomized,comparativephase-IIstudy,42patientsweregiven200mgperdayoraldoseofthal

17、idomide(ArmA,21patients)or200mgperdayoraldoseofplacebo(ArmB,21patients).Patientsstartedtreatmentwithin6weeksofcompletetumorresectionandcarriedontreatmentfor12months,oruntiltheyencountereddiseaserecurrence,intolerablytoxicity,orwithdrewconsent.Overall,thalidomideshowedagoodtolerabilityprofile.,联合卡培他滨

18、解救化疗,Soo-FanAng,etal，AmJClinOncol2012;35:222227.,结论：无腹水及Child评级A者OS显著延长,42例晚期患者，卡培他滨（2000mg/m2/d）每3周14天，沙利度胺50-200mg/d,总体PFS腹水Child评级沙利度胺剂量,单药治疗晚期患者（1）,ThomasYau,etal.,Oncology2007;72(suppl1):6771,临床获益率：26%中位生存3.2月,45例晚期患者，沙利度胺100mg/d一线治疗现有文献：单药阿霉素HCC临床获益率10%-15%,临床获益率：26%（10/38）,单药治疗晚期患者（2）,Yang-Yu

19、anChenetal.WorldJGastroenterol2012February7;18(5):466-471,疗效显著,53例，100-200mg/d，中位疗程6月,获益者者生存优于进展者,AFP下降超过50%者存在生存优势,Lowdoseinterferon-2b(IFN)+thalidomide(T)inpatients(pts)withpreviouslyuntreatedrenalcellcancer(RCC).Improvementinprogression-freesurvival(PFS)butnotqualityoflife(QoL)oroverallsurvival(O

20、S).AphaseIIIstudyoftheEasternCooperativeOncologyGroup(E2898),2004ASCOAnnualMeetingAbstractNo:4516,Conclusions:TheadditionofTtothisIFNregimenmodestlyimprovesPFSbutnotOSandworsensQoLinRCCpatients.结论：沙利度胺联合干扰素提高患者PFS,联合低剂量IFN-2b较单药IFN治疗进展期肾癌，PFS优势显著,PhaseIItrialofthalidomide,irinotecanandgemcitabineinc

21、hemonaivepatientswithadvancednon-smallcelllungcancer.,CancerInvest.2009Nov;27(9):932-6.ThisstudyaimwastodeterminetheefficacyandsafetyofthecombinationofGemcitabine1000mg/m(2)day1139:50-54,23例LE患者,给予沙利度胺100mg/d治疗，50mg/d维持治疗。,沙利度胺治疗皮损型红斑狼疮，缓解率高,结论：沙利度胺可作为治疗皮损性红斑狼疮的首选用药。,结果：有效率,孙凌云等。中华风湿病学杂志。2013年6月第17卷

22、第6期,沙利度胺治疗狼疮皮疹不同时期的累计有效率,沙利度胺治疗狼疮皮疹100%有效,结果：完全缓解率,孙凌云等。中华风湿病学杂志。2013年6月第17卷第6期,沙利度胺治疗狼疮皮疹，50mg/d为最佳剂量,沙利度胺治疗狼疮皮疹50mg/d剂量的完全缓解率,沙利度胺50mg/d维持治疗，维持治疗时间在3-4周时完全缓解率明显升高。25、75、100mg/d维持治疗的例数较少，未做统计学分析。,沙利度胺治疗狼疮皮疹不同剂量的有效率,典型案例：沙利度胺改善SLE皮疹,治疗前,治疗后1w,治疗后2w,治疗前,治疗后6w,治疗后2w,例1,例2,结果：SLEDAI、ESR,孙凌云等。中华风湿病学杂志。2

23、013年6月第17卷第6期,沙利度胺改善狼疮皮疹SLEDAI评分,沙利度胺治疗狼疮皮疹，显著改善LN活动性指标,沙利度胺改善狼疮皮疹ESR表现,不良反应,孙凌云等。中华风湿病学杂志。2013年6月第17卷第6期,沙利度胺治疗狼疮皮疹，安全可靠,沙利度胺治疗狼疮皮疹的不良反应,大多数患者在出现不良反应后，均可耐受，未见严重不良反应,孙凌云等。中华风湿病学杂志。2013年6月第17卷第6期,沙利度胺治疗狼疮皮疹安全有效，起效迅速，适宜剂量推荐为5075mgd，维持治疗时间为3-4周。,结论,结论,沙利度胺治疗狼疮皮疹安全可靠；患者耐受性好无严重不良反应发生,安全,有效,小剂量沙利度胺50-75mg

24、/d维持治疗狼疮皮疹有效显著改善皮疹显著降低狼疮活动性指标,沙利度胺治疗狼疮皮疹，50-75mg/d为最佳剂量,Thalidomide治疗狼疮皮疹,沙利度胺：治疗血管炎临床研究进展,1）ACaseofRefractoryHenoch-SchnleinPurpuraTreatedwithThalidomide,SooJeongChoi,etal.TheKoreanJournalofInternalMedicine.2002.17.4,沙利度胺治疗难治性Schnlein过敏性紫癜，疗效显著,1例20岁女性，因踝关节关节痛和双腿明显紫癜入院，血象、生化检查均正常，ANCA阴性，皮损组织病理学检查显示

25、白细胞破碎性血管炎，诊断为过敏性Schnlein紫癜；给予泼尼松龙50mg/d治疗1个月，紫癜加重，并出现胃肠道出血；给予血浆置换3天，环磷酰胺750mg，泼尼松龙30mg/d治疗，短暂缓解后病情加重，发生神经病变；给予泼尼松龙30mg/d，羟氯喹200mg/d，神经病变、关节痛和胃肠道出血消失，但紫癜加重；最终，给予沙利度胺400mg/d治疗，紫癜缓解；2个月后，紫癜消失，沙利度胺逐步减量直至停用。,2）Successfulmanagementofcryoglobulinemia-inducedleukocytoclasticvasculitiswiththalidomideinapatie

26、ntwithmultiplemyeloma,T.Soysaletal.AnnHematol(2005)84:609613.,沙利度胺治疗白细胞破碎性血管炎，疗效显著,1例51岁女性，游走性关节痛，双腿和臀部呈对称分布紫癜；皮肤的病变组织学检查显示白细胞破碎性血管炎；给予泼尼松龙15mg/d+羟氯喹400mg/d治疗，病情短暂控制，腿部溃疡，IgG冷球蛋白水平升高；不溶性骨病变；诊断为不明原因单克隆丙种球蛋白病（MGUS）；继续给予泼尼松龙10mg/d+羟氯喹400mg/d；患者再次皮肤坏死，IgG冷蛋白水平高，溶血性贫血；多处枕骨裂解病变；诊断为DurieSalmonstageIIAMM；给予

27、高剂量地塞米松（32mg）+低剂量沙利度胺（100mg/d-200mg/d）；2个月后，患者完全缓解。,3）Propylthiouracil-inducedANCA-positiveerythemanodosumtreatedwiththalidomide,JieZheng,etal,InternationalJournalofDermatology2012,51,345348,国际上首例沙利度胺治疗PTU诱发ANCA阳性EN1例57岁甲亢女性，PTU治疗11个月后，诱发ANCAEN曾使用强的松20mg/d，但停药即复发，皮损增多沙利度胺75mg/d3w后，皮损大幅改善，MPO-ANCA和p-ANCA显著降低14个月的随访，无皮肤症状，ANCA保持低水平,PTU：丙基硫氧嘧啶ANCA：抗中性粒细胞胞浆抗体EN：结节性红斑MPO：髓过氧化物酶,结论：PTU可诱发ANCA阳性的结节性红斑，而沙利度胺对结节性红斑具有显著疗效。,4）ThalidomideintheTreatmentoftheMucocutaneousLesionsoftheBehgetSyndrome,VedatHamuryudanetal.AnnInternMed.199