布地奈德优秀药理学基础

1、布地奈德优秀药理学基础,吸入疗法：慢阻肺和哮喘治疗的 最有效方法,吸入疗法的主要优势是： 药物能直接达到气道，产生高的局部浓度，同时降低全身不良反应的风险。,GINA 2013,GOLD and GINA,吸入装置：吸入疗法的重要基础,吸入装置的种类 压力定量吸入器 (pMDI) 压力定量吸入器 (pMDI) + 储雾罐(Spacer) 干粉吸入器(DPI)- 都保(Turbuhaler) 准纳器(Accuhaler) 雾化器(Nebulizer),不同吸入装置将药物送入下呼吸道的效率不同 另外，患者的某种偏爱及吸入装置的便利及简易程度不但 影响药物的使用，同时也影响患者对治疗和长期控制哮喘的

2、信心,GINA 2013,吸入装置的种类和特点,定量吸入气雾剂（MDI）： 多剂量；使用快捷；携带方便；价格便宜。 使用时要求患者的协同作用；需要抛射剂。 干粉吸入剂（DPI）： 无协同作用要求；无需抛射剂；递送剂量更大；更适用于大分子药物。 雾化吸入剂： 患者使用时操作要求低；吸入药量高。需要动力，携带不方便；雾化器较贵,Set area descriptor | Sub level 1,4,适合COPD患者急性加重治疗的 吸入糖皮质激素特性,起效快速 局部抗炎作用强 且持久 安全性好,适当的水溶性，能快速透过黏液层，不 易被纤毛上皮细胞清除 高亲脂性，能快速透过细胞膜 高剂量启动非经典途径

3、，引起气道血管收缩 与受体结合的亲和力高 生物活性高 酯化作用 肝脏首过效应 清除速率快,药理学特性,临床疗效,F,几种吸入性糖皮质激素的化学结构,C21位 游离羟基,布地奈德特殊的分子结构 奠定了药理学基础,C=O,O,HO,O,CH2OH,O,C,H,C3H7,=,对受体的高亲和力,与脂肪酸可逆地共价结合 高亲脂性和适当的水溶性,Brattsand R et al. The role of intracellular esterification in budesonide once-daily dosing and airway selectivity. Clin Ther.2003;2

4、5:28-41,Miller-Larsson A et al. Reversible fatty acid conjugation of budesonide. Novel mechanism for prolonged retention of topically applied steroid in airway tissue.Drug Metab Dispos. 1998;26:623-30.,Hochhaus G et al. Glucocorticoid activity and structure activity relationships in a series of some

5、 novel 17 alpha-ether-substituted steroids: influence of 17 alpha-substituents.J Clin Pharmacol 1997; 37:881892,雾化吸入布地奈德的药理学特性,适当的水溶性和高亲脂性，快速透过黏液层， 进入细胞膜内,独特的酯化作用,高剂量激素启动非经典途径，引起气道血管收缩,生物活性高,清除速率快,布地奈德在气道中快速溶解于粘液,Edsbcker S et al. Airway selectivity: an update of pharmacokinetic factors affecting lo

6、cal and systemic disposition of inhaled steroids. Basic Clin Pharmacol Toxicol.2006;98:523-36,水溶性 (g/mL),溶解时间 (在体外人支气管液体中),氟尼缩松,140,8h,二丙酸倍氯米松,0.13,5h,Edsbcker S, et al. Airway Selectivity: An Update of Pharmacokinetic Factors Affecting Local and Systemic Disposition of Inhaled Steroids. Basic 37:30

7、0,布地奈德具有高亲脂性， 能快速进入细胞膜内,Miller-Larsson et al. Am J Respir Crit Care Med. 2003:A773. Abstract,药物,布地奈德,布地奈德 酯质体,氟替卡松,莫米松,环索奈得,亲脂性 logk(0),1,2500,3.2,2.0,4.0,相对亲脂性k(0)BUD=1,环索奈得 活性代谢物,2.6,6,3.1,2.9,3.2,3.0,2.5,雾化吸入布地奈德的药理学特性,适当的水溶性和高亲脂性，快速透过黏液层， 进入细胞膜内,独特的酯化作用,高剂量激素启动非经典途径，引起气道血管收缩,生物活性高,清除速率快,糖皮质激素的抗炎

8、作用机制 经典途经、非经典途径,G. Horvath et al. Inhaled corticosteroids: effects on the airway vasculature in bronchial asthma.Eur Respir J 2006; 27: 172187,非经典途径可收缩气道血管，减少细胞分泌,Borski RJ. Trends Endocrinol Metab. 2000;11(10):427-36.,研究表明，由非经典途径介导的炎症抑制作用是糖皮质激素能够快速起效的机理,雾化吸入布地奈德的药理学特性,适当的水溶性和高亲脂性，快速透过黏液层， 进入细胞膜内,独特

9、的酯化作用,高剂量激素启动非经典途径，引起气道血管收缩,生物活性高,清除速率快,各种ICS的内在活性（Emax）相同，实际作用强度取决于： 与糖皮质激素受体的亲和力 靶组织的药物暴露量： 肺沉积率 滞留时间,药物作用机制,受体亲和力,药物与组织细胞结合往往由于药物对某些细胞成分具有特殊亲和力，使某些组织中的药物高于血浆药物浓度，使药物分布有一定的选择性 临床意义：直接影响药物疗效,受体亲和力的比较结果,Derendorf H, et al. Relevance of pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled corticosteroids

10、 to asthma. Eur Respir J, 2006, 28: 10421050.,肺部沉积率， 是评价到达肺部药物量的重要指标,肺部 沉积,肺部沉积率： 是评估到达肺部的 药物量的重要指标1,糖皮质激素吸入体内的过程2,1. Borgstrm L, Asking L, Thorsson L. Idealhalers or realhalers? A comparison of Diskus and Turbuhaler. Int J Clin Pract. 2005;59(12):1488-1495. 2. Hochhaus G, et al. Pharmacokinetic and

11、 pharmacodynamic properties important for inhaled corticosteroids. Ann Allergy Asthma Immunol. 2007; 98(Suppl 2): S7S15.,肺部沉积率越高，装置越有效,在所有因素相同的情况下， 一种装置能使更多的药物剂量到达肺部， 说明这种装置越有效1,Borgstrm L, Asking L, Thorsson L. Idealhalers or realhalers? A comparison of Diskus and Turbuhaler. Int J Clin Pract. 2005

12、;59(12):1488-1495.,在每一级剂量水平上， 都保的肺部沉积率几乎均是pMDI的两倍,随机双盲、交叉研究：中度哮喘患者 (FEV1为预计值的59%，N=13)，吸入博利康尼，用药代动力学方法评估肺部沉积率。,肺部沉积率（%）,Borgstrm L, Derom E, Sthl E, et al. The inhalation device influences lung deposition and bronchodilating effect of terbutaline. Am J Respir Crit Care Med. 1996;153(5):1636-1640.,雾化

13、吸入装置的比较,射流雾化器（喷射式） 容积小(2-7ml)，用药量少，浓度高 能雾化多种药物 (包括糖皮质激素) 提供的药粒直径适宜，大小均匀 可利用氧气驱动、不增加气道阻力 部件可高温消毒，便于清洗 病人耐受性较好,超声雾化器： 容积大(20ml)，药量大浓度低 超声波瞬间升温容易引起糖皮质激素，蛋白质类药物晶体改变或降解 提供的药粒直径较大，大小不均匀 耗液量1-2ml/min，过度湿化增加气道阻力 部件不能彻底清洗和消毒 雾化部分药物有潜在气道激惹风险 混悬制剂雾化效果可能受影响,雾化吸入ICS注意事项,（1）治疗完及时消毒，避免污染和交叉感染。 （2）定期更换雾化器，保证有效输出量。

14、（3）支气管痉挛严重时，避免超常剂量使用-受体激动剂，以防严重心 律失常的发生。 （4）少数患者雾化吸入后，不仅出现支气管扩张，反而诱发支气管痉挛，其原因可能是药液低渗、防腐剂诱发、气雾温度过低或对药物过敏，应寻找原因，注意避免。 （5）对呼吸道刺激性较强的药物不易做雾化吸入。,布地奈德生物活性高,静态有药培养：氟替卡松：布地奈德=6：1 6小时脉冲式培养：氟替卡松：布地奈德1：8,Wieslander E, et al. Pharmacologic Importance of the Reversible Fatty Acid Conjugation of Budesonide Studie

15、d in a Rat Cell Line In Vitro. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 19:477484.,雾化吸入布地奈德的药理学特性,适当的水溶性和高亲脂性，快速透过黏液层， 进入细胞膜内,独特的酯化作用,高剂量激素启动非经典途径，引起气道血管收缩,生物活性高,清除速率快,布地奈德独特的酯化作用 可延长药物在气道停留时间,Brattsand R et al. The role of intracellular esterification in budesonide once-daily dosing and airway selectivity. C

16、lin Ther. 2003;25:C28-41,布地奈德酯化产物亲脂性远高于氟替卡松,Tunek et al. 1997,Miller-Larsson A et al. Reversible fatty acid conjugation of budesonide. Novel mechanism for prolonged retention of topically applied steroid in airway tissue.Drug Metab Dispos. 1998;26:623-30.,雾化吸入布地奈德的药理学特性,适当的水溶性和高亲脂性，快速透过黏液层， 进入细胞膜内,独

17、特的酯化作用,高剂量激素启动非经典途径，引起气道血管收缩,生物活性高,清除速率快,吸入糖皮质激素的全身作用示意图,Derendorf H, et al. Eur Respir J 2006; 28: 10421050,消化道,经肠道吸收,肝,全身血液循环,首过代谢,肺部沉积 10-50%,吸入时，全身生物利用度是肺和经口部分的总和,经口和咽部吞咽50-90%,肺部,布地奈德清除最快，全身副作用小,Hochhaus G et al. Pharmacokinetic/pharmacodynamic aspects of aerosol therapy using glucocorticoids a

18、s a model.J Clin Pharmacol 1997; 37:881892.,250 200 150 100 50 0,0 12 24 36 48 60 72 84 96 108,布地奈德1mg, bid. 反复用药后血浆与组织内药量变化,首剂后时间(小时),药物量(ug),反复使用布地奈德在全身脂肪组织中无蓄积,血浆和脂肪都没有蓄积,Klln A et al. Drug disposition analysis: a comparison between budesonide and fluticasone. J Pharmacokinet Pharmacodyn.2003;30:

19、239-56.,雾化吸入布地奈德6个月 对患儿HPAA功能无明显影响,1.Zhan JY et al. Influence of Nebulized Corticosteroid on Hypothalamic -Pituitary -Adrenal Axis in Children with Asthma J Appl Clin Pediatr 2009;24:1244-6,血清皮质醇（nmol/L）,24h尿游离皮质醇与尿肌酐比值（nmol/mmoL）,各组间 P=NS,各组间 P=NS,一项回顾性研究，选取既往未使用过ICS治疗的哮喘患儿，年龄为3.710.20岁的30例作为对照组，选择

20、已规律雾化吸入布地奈德超过6个月，起始剂量1000g/d逐渐减量至250g/d或500g/d并维持该剂量至少3个月的患儿60例，分为BUD250组（吸入BUD250g）年龄为3.720.19岁、BUD500组（吸入BUD500g）年龄为3.960.18岁，测定血清皮质醇和24h尿游离皮质醇与尿肌酐比值。,雾化吸入布地奈德对下丘脑-垂体-肾上腺轴 (HPAA)功能无明显影响1,雾化吸入布地奈德6个月对患儿骨代谢无明显影响,一项为期6个月的随机、双盲、平行研究，96例新诊断的哮喘患儿（平均年龄11.53.3岁）随机分为4组，布地奈德400组(n=24) ：400ug/d，布地奈德800组(n=24) ：800ug/d，布地奈德800联合VitD组(n=