绪论药效学1总论1

1、药理学,（Pharmacology）,药学院药理学教研室 张仲林,适用于2012级临床医学本科,第一篇 药理学总论,第一章 绪言 第二章 药物效应动力学 第三章 药物代谢动力学 第四章 影响药物效应的因素,学习目的和要求,.掌握:药物、药理学及药效学中的相关概念。 .熟悉:药理学的主要研究内容，药物作用的基本规律。 .了解：新药研究的基本内容及基本步骤,第一章 绪 言,药物与药理学的概念 药理学学习目的与方法 药理学发展简史,总论1-绪言,一、药物与药理学的概念,（一）药物(drug)： 药理学中药物的定义：是能改变或查明机体的生理功能或病理状态，并可用于预防、诊断和治疗疾病以及计划生育的化学

2、物质。 药品管理法中药物（品）的定义：是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或功能主治、用法、用量的物质。包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。 药物与食物、毒物之间无严格界线。,食物-药物-毒物,“食药同源”举例：大蒜、海带、苦瓜、生姜等,新药：是指未曾在中国境内上市销售的药品. 药品注册管理办法（局令第28号）局长：邵明立.2007.7.10） 处方药（Prescription Drug，Rx ）：处方药必须凭执业医师或执业助理医师处方才可调配、购买和使用 非处方药（Over The

3、 Counter ，OTC）：不需要凭执业医师或执业助理医师处方即可自行判断、购买和使用。 处方药与非处方药分类管理办法（试行）(局令第10号) 1999.6.18） 中药：是指在我国传统中医药理论指导下使用的药用物质及其制剂 药品注册管理办法（局令第28号）局长：邵明立.2007.7.10） 西药：是指在现代医药理论指导下使用的药用物质及其制剂,（二）新药及其他药物概念,（三）药理学(pharmacology),是研究药物与机体(含病原体)相互作用的规律及机制的学科。 是桥梁学科：沟通医学与药学 基础医学与临床医学 分支与交叉学科：生化药理学、细胞药理学 分析药理学、精神药理学 免疫药理学、

4、临床药理学 中药药理学、,药物与机体之间的相互作用,（1）药物效应动力学（药效学，pharmacodynamics ） 研究药物对机体的作用规律和机制。 （2）药物代谢动力学（药动学， pharmacokinetics ） 研究机体对药物的处置过程及血药浓度随时间的变化规律。,二、药理学的研究内容,三、药理学的学习目的与方法,1.为临床合理用药奠定基础 2.为今后学习新药奠定基础,（一）学习目的,1.广泛联系基础医学知识：解剖学、生理学、生物化学、微生物学、寄生虫学、病理学等(为药理学的基础)。 2.重点掌握各类药物(尤其是代表药)的作用、作用机理、用途、体内过程特点、不良反应。 3.注意纵向

5、与横向联系。 4.重视药理实验：以学习药理学实验方法。,（二）学习方法,（一）新药的概念： 我国药品管理法规定： 新药指未曾在中国境内上市销售的药品。（包括已生产过的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症或制成新的复方制剂）。,四、新药研究与开发,新药开发研究步骤与程序,新药,（二）新药开发研究的基本过程 1.临床前研究： （1）药理学研究：用实验动物研究药物的药效学、药动学、毒理学。 （2）药剂学研究：研究药物制备工艺及路线、理化性质及质量控制标准。 2.临床研究：期,期: 健康自愿者，无对照开放试验。20-30例，研究人体药物耐受性与药代动力学 期: 患者，随机双盲法对照，100对，评

6、价新药的有效性和安全性,并选定最佳临床应用方案 期: 患者，随机双盲法对照，300例，扩大范围的临床试验，目的是对新药的有效性、安全性在较大范围内进行考察。 期(上市后药物检测): 患者，目的是对已在临床广泛应用的新药进行社会性考察，发现应用后可能出现的不良反应或发现新的治疗用途，重点是进行新药的不良反应监测。,筛选,The Long Road to a New Medicine,I期临床试验,II期临床试验,期临床试验,临床前安全有效性,药物制剂,先导化合物,初步安全有效性研究,设计,申请证书,上市,新药开发过程,期临床试验,药理研究,药化研究,2030例健康自愿者,不少于100对患者,扩大

7、的临床试验，不少于300例患者,上市后药物检测,五、药理学发展简史（自学）,（一）药物治疗学阶段 神农本草经（约公元1世纪） 本草纲目（明朝，1596，李时珍） （二）现代药理学的问世 （三）现代药理学的发展阶段 （1）实验药理学 （2）现代药理学,第一个阶段：药物治疗学阶段,-1500 BC，埃及埃伯斯医药籍（Ebers papyrus） -1500BC，印度草医学 -我国2700BC，草药方剂治病 汉代(206BC220)正式编撰神农本草经 唐朝的新修本草（659AD） 明末1578年完成本草纲目,本草纲目是我国传统医学的经典著作，全书共52卷，约190万字，收载药物1892种，插图116

8、0帧，药方11000余条，在国际上有七种文字译本流传。,新修本草是我国第一部由政府颁布的药典，比欧洲最早的佛罗伦萨药典(1498年出版)早839年,比2535年颁发的世界医学史上有名的纽伦堡药典早876年,比俄国第一部国家药典(1778年颁行)早1119年,故有世界第一部药典之称 。,第二个阶段：现代药理学的问世,16世纪初，Paracelsus ,瑞士医生，认为药物由其有效活性成份发挥作用的，应用酊剂提取物（鸦片酊）,2. Johann Jakob Wepfer (1620-1695)首次用动物实验研究药物的药理、毒理作用。被誉为“药理学之父”。,3. 1806年德国药剂师Fredrick

9、Serturner (1783-1841) 从罂粟中分离出吗啡。纯化合物的出现使能重复定量给药，从而产生科学药理学。,法国Claude Bernard (1813-1878) 证实箭毒（arrow poison，curare）作用于神经-肌肉接头，药物作用机制的最早研究。 德国Rudolf Buchheim (1820-1879) ：药物作用为细胞和药物相互作用所致，“受体”理论前驱。建立第一个药理学实验室，写出第一本药理学教科书，德国第一位药理学教授。 Oswald Schmiedeberg (1838-1921) 德国药理学家，现代药理学创始人，开始研究药物的作用部位（器官药理学），提出一

10、系列药理学概念：构效关系，药物受体，选择性毒性。,第三个阶段 现代药理学的发展,实验药理学阶段 系统药理学（整体水平的研究） 器官药理学 （组织、器官水平的研究） 受体学说的提出（蛋白大分子的研究） 现代药理学阶段 理论上：第二信使概念的提出（生物小分子），实现了受体药理学到分子药理学的飞跃。 实验新技术的出现和应用 分析化学：HPLC;气质；液质；核磁；红外；毛细管电泳 定性-定量 组合化学，机械手 -促进构效关系研究 生物化学和分子生物学：DNA克隆，核酸杂交，PCR，蛋白质的分离纯化、鉴定。促进对药物作用机制和生物信息学的研究。,运用分子生物学技术，在分子水平阐明药物的作用机制和靶点，如

11、药物与受体、药物与酶、药物与细胞膜的结构和功能、药物与细胞因子和药物与基因调控。,第二章 药物效应动力学药效学,第一节 药物作用与效应 第二节 药物作用的基本规律 第三节 药物作用的机制,第一节 药物作用与效应,一、概念 二、药物的基本作用 三、药物作用方式,一、概念,（一）药物作用（drug action)：是药物与机体间的初始作用，是分子反应机制。 （二）药理效应(pharmacological effect)：是药物作用的结果，是机体对药物发生反应的表现。 一般情况下两者不必细分（因两者有密切的联系），可以通称为药物的药理作用（药物作用）即药物对机体的影响或机体对药物的反应。,药物作用与

12、药理效应之间关系？,靶点 结合,药物,机体生理、 生化功能或 形态的变化,兴奋（结果） excitation,抑制（结果） inhibition,药物作用与药理效应关系图,（原因）,血管收缩 心率加快 血压升高,NA,-R,药物作用,药理效应,（受体激动药）,举例,二、药物的基本作用-调节作用,说明： 1、兴奋作用或抑制作用的比较标准是机体原有的机能状态。 2、药物不能使机体产生新的功能。 3、兴奋与抑制在一定的条件下可相互转化。 4、同一个药物对不同的器官可以产生不同的调节作用。,三、药物作用方式,局部作用和全身作用,药物,给药部位,机体组织器官,局部作用,全身作用,局部麻醉药 （地卡因）,

13、解热镇痛药 （阿司匹林）,分类和举例,第二节 药物作用的基本规律,一、选择性 二、两重性 三、量效性 四、时效性 五、构效性,（一）概念： 药物在适当剂量下只对机体少数组织、器官产生明显的作用，而对其他组织、器官影响很小或基本无作用。 （二）原因： 1.药物在不同器官分布量不同 2.机体不同器官对药物的敏感性不同 3.机体不同器官的生化机能不同 4.不同机体或器官组织结构不同,一、选择性(selectivity),（三）特点： 1.具有相对性：药物作用的选择性常随剂量的加大而下降。 2.药物作用的选择性与特异性并不一定平行。 如：阿托品可特异性地阻断M受体，但其对组织器官的选择性则较低。 （四

14、）意义： 1.是药物分类的依据； 2.是临床选择用药的依据； 3.是评价药物的依据：选择性高，针对性强，适应症少，但副作用也少；反之亦反。,阿托品,M受体阻断药,阿托品药物的对不同组织的选择性,心脏 眼 腺体 平滑肌 血管 中枢神经,Block,M-R,特异性,选择性,意义： 1)是药物分类的依据 2)是临床选择用药的依据 3)是评价药物的依据,治疗作用与不良反应的判断标准：是否符合用药目的,二、两重性(致病、治病),防治,（一）防治作用：符合用药目的，对防治疾病有利的药物作用。,原则：急则治其标，缓则治其本，标本兼治。,（二）不良反应,凡是不符合用药目的，并给病人带来痛苦 或不适的药物作用。

15、 1.与药物药理作用有关的不良反应（药物） 2.与机体遗传有关的不良反应（病人） 3.与连续用药有关的不良反应（医生或病人）,震惊世界的化学药物中毒 “反应停(thalidomide )事件”,海豹肢畸形,反应停致畸胎：反应停于1953年作为抗生素合成，1957年作为被作为镇静催眠药上市，治疗妊娠反应，“孕妇的理想选择”。1960年，美国梅里尔公司向FDA提出上市销售的申请。FDA发现，它对人有非常好的催眠作用，但是在动物试验中催眠效果却不明显，这是否意味着人和动物对这种药物有不同的药理反应呢？有关该药的安全性评估几乎都来自动物试验，是不是靠不住呢？推荐使用不久，即有海豹肢症，四肢发育不全，短

16、得就像海豹的鳍足 。1961年撤回。 海豹肢畸形儿，成为20世纪最大的药物灾难。,不良反应种类,副作用（side effect） 毒性反应（toxic reaction） 后遗效应 (after effect) 继发反应（secondary reaction） 变态反应 (allergic reaction) 特异质反应 (idiosyncrasy) 耐受性(tolerance)与耐药性（resistance) 药物依赖性(drug dependence) 停药反应(withdrawal reaction)与反跳,机制相关之ADR,与连续用药 有关之ADR,与遗传有关的ADR,趣味记忆口诀 服

17、（副）毒药后即（继）停，耐变质。,1.与药物药理作用有关的不良反应： (1)副反应(side reaction)： 概念：在治疗剂量下出现的不符合用药目的的其它药 物作用。 原因：药物作用选择性低 特点：在治疗量下与防治作用同时出现，一般不太 严重，可以预知，可以预防，但难以避免。 可随用药目的的转变，与防治作用相互转化。,(2)毒性反应(toxic reaction)：,概念：因体内药量过多或机体对该药高度敏感而引起的 对机体危害较大的药物不良反应。 原因：用量过大（或静注速度太快）；用药时间过长； 机体对该药高度敏感 特点：危害性大，可以预知，应该避免。 类别： 急性毒性：多损害神经系统、

18、呼吸系统、循环系统。 慢性毒性：多损害肝、肾、骨髓、内分泌等；也包 括“三致”作用。 故靠增加剂量来增加疗效是有限的也是危险的。,概念：由药物的治疗作用引起的不良后果，故 也称治疗矛盾。 原因：药物的药理作用干扰了机体的正常功能。 特点：可预知、可防治。,（3）继发反应(secondary reaction ）：,(4)后遗效应(residual effect)：,概念：停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药 理效应。 原因：药理效应的消除慢于体内药物的消除。 特点：可预知、可防治。 例子：久用糖皮质激素所致的肾上腺皮质功能低下; 苯巴比妥用于催眠后出现的宿醉现象。,2.与机体遗传有关的不良

19、反应,(1)变态反应(allergic reaction)： 概念：由药物引起的病理性免疫反应。 原因：药物(或其代谢物或其所含杂质)作为抗原 或半抗原刺激机体免疫系统，引起病理性 免疫反应。 特点：只发生于过敏体质者，难于预测 ，表现形 式多样化，反应性质与严重程度因人而 异，一般具有终身性，同类药间常有交叉 过敏反应。,(2)特异质反应(idiosyncrasy)：,概念：因遗传异常引起的机体对药物的特殊反应。 原因：遗传异常 特点：只发生于遗传异常的个体(特异体质个体)， 一般具有终身性。,3.与连续用药有关的不良反应,(1)耐受性(tolerance)与耐药性(resistance)：

20、 概念：耐受性是指机体对药物的不敏感性； 耐药性是专指病原体或肿瘤细胞对化 疗药物的不敏感性。,原因： 先天性：由遗传因素决定。 后天获得性：因长期用药所致。或因机体产生了适应性；或因机体产生了破坏药物的酶；或因机体对药物的代谢能力增强；或因药物作用的靶位结构发生了变异等。 特点： 有的增加剂量可达原效，有的则不能；有的成为终身耐药，有的则为暂时耐药(停药后可恢复敏感性)。,（2）药物依赖性(drug dependence)：,是指因药物与机体相互作用而造成机体产生的特殊精神状态和身体状态。一旦形成常迫使病人连续或定期使用该药。 药物依赖性可分为：身体依赖性 精神依赖性,身体依赖性(生理依赖性

21、，physical dependence)：是机体对药物的一种适应状态，必须有足量的药物才能使机体机能处于正常状态。一旦突然停药就可出现戒断症状(戒断综合征)。 精神依赖性(心理依赖性，psychic dependence)：是药物对中枢神经系统产生的特殊精神效应，使用药者对所用药物产生难以克制的“觅药行为” ，但停药后不产生戒断症状。,原因：不详，可能与药物参与机体的正常代谢有关。 特点：一旦形成很难消除。 具有依赖性的药物主要有三类： 麻醉药品：阿片类、可卡因类、大麻等。 精神药品：镇静催眠药、抗焦虑药、中枢兴奋药、 致幻剂等。 其它： 烟、酒及挥发性有机溶剂等。,（3）撤药反应（with

22、draw reaction）：,概念：指长期用药后突然停药，机体出现原疾病 没有的症状或体征。 原因：机体的自身调节功能受药物影响后，尚 未恢复正常。 特点： 1）减慢减量或停药的速度可避免发生 2）一旦发生需增加剂量重新治疗至病情 稳定后再缓慢减量停药。,药物即毒物，利弊并存， 必须权衡，正确应用,三、量-效性(量-效关系，dose-effect relationship),量-效关系是指药物效应与剂量在一定范围内成比例。 因药物效应强度与血药浓度有关而血药浓度又与药物剂量有关，故量-效关系常用浓度-效应关系(concentration-effect relationship)来表示。既量-

23、效曲线的横坐标为血药浓度，纵坐标为药物效应。根据纵坐标上效应指标的不同，量-效曲线可分为两种：,（一）两种量-效曲线： 1.量反应量-效关系曲线,pD2,效应指标为量反应指标：既效应强度呈连续变化，可用具体数量或最大反应的百分率表示。 曲线上的特定位点： (1)最小有效量(阈剂量)或最低有效浓度(阈浓度) (2)最大效应(Emax)：也称为效能。 (3)半最大效应浓度(EC50)：引起50%最大效应 的药物浓度。,效应指标的特点：,2.质反应量-效曲线,ED95,100,75,50,25,E(%),累加量效曲线,频数分布曲线,lgD,ED50或LD50,LD5,效应指标为质反应指标：既为全或无

24、的指标，不呈连续性变化。只能用发生阳性反应的百分率表示。 曲线上的特定位点： 1)半数有效量(ED50)：引起50%个体出现某疗效时的剂量。为反应药物疗效的指标。 2)半数致死量(LD50)：引起50%个体发生死亡时的剂量。为反应药物毒性的指标。,效应指标的特点：,（二）重要剂量概念：,E,D (C),MEC,MTC,MLC,最小有效量,最小中毒量,最小致死量,极量,常用量,治疗量,安全范围,安全范围,最小有效量（阈剂量）,致死量,最小致死量,最小中毒量,无效量,剂量与药理作用的关系,（1）药效评价参数: 效价(potency)：产生相同效应的药物所需的相对剂量。 效能(efficacy)：药物所能产生的最大效应。 半数有效量(median effective dose，ED50)： 引起50%的个体产生某效应时的剂量。,（三）利用量-效曲线评价药物：,效价高的药物效能是否一定强？ 效能强的药物效价一定高吗？,呋噻米,环戊甲噻嗪,每日排钠量(mmol),100,50,150,200,lgD,0.1 0.3 1 3 1