临床抗生素药理

1、抗生素临床药理,临床药理,药物代谢动力学 药物效应动力学 药动学、药效学与疗效的关系,药物代谢动力学 Pharmacokinetic PK-概念,PK定义：在经典的药理学中的定义是机体对药物的作用（What the body does to the drug），任何药物在人体内的吸收(Absorb)、分布(Distribution)、代谢(Metabolism)和消除(Elimination)的过程(ADME)以数学方程式加以描述，此即为临床药物代谢动力学。（简称“药动学”） 决定着药物在血清、体液和组织中浓度的时间过程，这一过程与药物的剂量有一定的关系。,药物效应动力学 （Pharmacod

2、ynamics PD-概念）,PD定义是药物对机体的作用(What the drug does to the body)，研究药物对机体的作用及作用原理，简称“药效学”。 PD着重于研究剂量与药理效应作用关系，即药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影响。也就是药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系,剂量用法,血清浓度,感染部位浓度,生物效应,Pharmacokinetics 药动学,Pharmacodynamics 药效学,抗菌药物的药动学与药效学,临床药理,药物代谢动力学,概论 药动学的基本概念 药动学的临床意义 抗菌药物的体内过程,血药浓度,时间,Area under th

3、e curve,Cmax,抗菌药物的杀菌主要PK参数,药动学的重要参数,Tmax,药动学的基本概念,药时曲线和药时曲线下面积（AUC） - 药时曲线反应药物进入人体后其浓度随时间变迁，该曲线下面积即称为药时曲线下面积 峰值血药浓度（Cmax）/达峰时间（Tmax） - Cmax：药物进入人体后所能达到的最大血药浓度水平成为峰值血药浓度。 - Tmax：从药至达到峰值血药浓度的时间。,药动学的基本概念,生物半衰期（t1/2) - 药物自体内消除半量所需时间成为生物半衰期，简称半衰期。 稳态血药浓度（Css） - 临床上多次给药时，若以一定时间间隔、以相同的剂量多次给药，则在给药过程中血药浓度可逐

4、次叠加，直至血药浓度维持一定水平或在一定水平内上下波动，该范围即称为稳态血药浓度。 生物利用度 - 血管外给药者药时药物被吸收进入血液的速度和程度,抗菌药物的体内过程,抗菌药物的体内过程包括吸收、分布、代谢、排泄。 任何抗菌药物，除静脉给药、口服或局部应用不吸收者外，给药后在体内均有吸收、分布和排泄过程，部分药物尚可在体内代谢。 药物的分布决定于组织的血流量, 药物通过细胞膜的能力及药物蛋白结合率的高低也会影响药物通过微血管细胞的能力和速度，从而影响药物的分布。,药物效应动力学,药物效应动力学（Pharmacodynamics，PD）研究药物对机体的作用及作用原理，简称“药效学”。,剂量用法,

5、血清浓度,感染部位浓度,生物效应,Pharmacodynamics 药效学,药效学的基本概念,抗菌谱 抗菌活性 抑菌浓度 杀菌浓度 抗生素后效应（PAE）,抗菌谱,定义：抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围，称为抗菌谱。 抗菌范围小的称为窄谱抗菌素，如万古霉素、I代头孢菌素。 对多数细菌（如包括G和G菌）称为广谱抗生素，如2、3、4代头孢菌素,抗菌活性,定义：抗菌活性是药物抑制或杀灭微生物的能力。可用药敏试验进行测定。 在不引起毒性的情况下，感染部位的某种抗菌药物的浓度应尽可能得高，从而确保有效杀灭致病菌，此时也可认为致病菌对该抗菌药物敏感。 通常用抑菌浓度和杀菌浓度来表现。,抗菌药物敏感性试验,

6、基本概念 意义 纸片扩散法 琼脂稀释法 检测方法 稀释法 肉汤稀释法 E-test法 结果解释 临床微生物检查过程,培训材料，仅供内部使用,基本概念（1）,抗菌药物敏感试验(Antimicrobial Susceptibility Test) ： 即体外药敏试验，是测定抗菌药物 在体外对病原微生物有无抑制作用 的方法。,培训材料，仅供内部使用,抗菌药物敏感试验 纸片法（K-B法）试验程序,挑取菌落,转种生理盐水,比浊,涂布平板上,放置药敏纸片,量取抑菌圈大小,基本概念（2）,抑菌圈：纸片扩散法药敏试验中，药敏纸片周围细菌 生长被抑制的圆形区域。抑菌圈的大小反映 测试菌对测定药物的敏感程度。,基

7、本概念（3）抑菌浓度,MIC 最低抑菌浓度，指用肉眼观测时能够抑制培养基内细菌生长的最低抗菌浓度。 MIC50 指抑制某种细菌50%菌株生长的最低抗菌药物浓度。 MIC90 指抑制某种细菌90%菌株生长的最低抗菌药物浓度。 MIC值低，表明某种抗菌药物的体外抗菌活性相对较强。,Control,1 g/ml,2,4,8,16,32,64,128,256,抗生素浓度,MIC Determinations-Broth Macrodilution Method,MIC=16g/ml,可以检测MIC的方法,32 16 8 4 2 0.5 0.25 0.12 0.06 对照 mg/L,32 16 8 4

8、2 0.5 0.25 0.12 0.06 对照 mg/L,微量稀释法,试管稀释法,琼脂稀释法,可以检测MIC的方法,E-test,可以检测MIC的方法 自动化药敏试验法,主要全自动药敏检测系统 BioMerieux Vitek系统 MicroScan 系统 BD Phoenix系统,杀菌浓度,MBC 最低杀菌浓度，是指抗菌药物使试验菌最初的活菌总数减少99.9%或以上所需要的最低抗菌药物浓度。 MBC50 指一批试验菌中，抗菌药物能将50%受试菌的最初活菌总数杀灭99.9%或以上所需要的抗菌药物浓度。 MBC90 指一批试验菌中，抗菌药物能将90%受试菌的最初活菌总数杀灭99.9%或以上所需要

9、的抗菌药物浓度。,杀菌浓度 MBC的概念,最低杀菌浓度：是指抗菌药物使试验菌最初的活菌总数减少99.9%或以上所需要的最低抗菌药物浓度。,此试管所加的药物浓度为MIC值MIC=4g/ml,此试管所加的药物浓度为MBC值MBC=16g/ml,药敏试验的判断标准,微生物对抗生素是敏感还是耐药的判断，主要是通过将试验得出的MIC值同确定的药物临界浓度标准进行比较分析得出，特定药物的临界浓度有不同的标准，国内常用的是是由CLSI/NCCLS制定的标准。 临界浓度:又叫折点（breakpoint）。即根据抗菌药物抑制细菌生长所需要的MIC结合常用剂量时在人体内所能达到的血药浓度划分细菌对各种抗菌药物敏感

10、和耐药的界限。,培训材料，仅供内部使用,折点(breakpoint),举例：,用纸片扩散法测得利奈唑胺对肠球菌的抑菌圈直径为22mm，S/I/R？,用稀释法或E-test法测得利奈唑胺对肠球菌的MIC为8g/ml，S/I/R？,I,R,实验室获得的信息,临床需要的信息,结果解释,敏感（susceptible）：表示测试菌能被测定药物常规剂量给药后在感染部位达到的药物浓度所抑制或杀灭，感染被治愈。 中介 (intermediate) : 指药物在体内生理浓集的部位或允许加大药物剂量治疗时有效；该范围还作为一缓冲区，避免由于微小技术误差导致的结果错误解释。 耐药（resistant）：表示测试菌不

11、能被在体内感染部位所能达到的抗菌药物浓度所抑制，治疗无效。,培训材料，仅供内部使用,抗生素后效应,抗生素后效应（PAE） 抗菌药物作用于细菌一定时间停止接触后，其抑制细菌生长的作用仍可持续一段时间，此时间（h）即为PAE。 氨基糖甙类、喹诺酮类、糖肽类、大环内酯类有较长的PAE 可能的机制 引起细菌非致死性损伤 抗生素后促白细胞效应(pale),药动学/药效学参数,血 药 浓 度,0 12 24,1,10,Cmax,Cmax/MIC,AUC/MIC,MIC,TMIC,Sub-MIC,PAE,（mg/L）,时间（h）,抗菌药物的PK/PD分类,根据PK/PD的特性，可将抗菌药物分为两大类: 浓度

12、依赖性（Concentration-dependent）抗菌药物 浓度与杀菌活性正相关，随着药物血药浓度的增高，杀菌效果增加。主要参数为AUC0-24/MIC或Cmax/MIC。 时间依赖性（Time-dependent）抗菌药物 杀菌率在低倍MIC时即已饱和(通常45MIC)，在此浓度以上杀菌速度及强度不再增加，主要参数为TimeMIC%,抗菌药物的PK/PD分类,抗菌药物分类,PK/PD,参数,相关药物,浓度依赖性,氨基糖苷类、氟喹诺酮类,时间依赖性,短,PAE,TMIC,-内酰胺类，红霉素,长,PAE,AUC,0-24,/MIC,万古霉素、斯沃、阿奇霉素,结合PK/PD合理使用抗生素,时

13、间依赖性抗生素 关键：优化细菌暴露于药物的时间 临床使用：采用持续静脉滴注或1日多次给药方案，保证一定的血药浓度维持较长时间 代表药物：-内酰胺类，红霉素 浓度依赖性抗生素 关键：增加AUC0-24/MIC 和Cmax/MIC 临床使用：保证每日给予量，而给药次数在药量足够时参考半衰期可能减少 代表药物：氨基糖苷类、氟喹诺酮,时间依赖性抗生素，PK/PD参数为TMIC 。 到达临界浓度后，抗菌作用不再随浓度增高而增强。 多无PAE，浓度降至MIC期望值应为青霉素类2035，头孢菌素类3555(头孢克洛可以达到40%)，碳青霉烯类2025 临床上宜采用持续静脉滴或1日多次给药方案，以达到最佳疗效。,-内酰胺类PD特性与给药方案,练习,测得青霉素对10株临床分离肺炎链球菌的MIC值分别为： 0.125，0.125，0.5，0.5，0.5，0.5，1，1，2，128(mg/L) 青霉素对肺炎链球菌(非脑膜炎菌株)的折点判断标准： 敏感(S)2 mg/L， 2 mg/L 中介(I)8 mg/L、耐药(R)8 mg/L,耐药率 中介率 敏感率 MIC50 MIC90,90% 10% 0 2 0.5,药敏试验与临床的相关性,患者是细菌性疾病吗？