第9章 化学制药工艺学.ppt

1、第9章 d-生育酚的生产工艺原理,概述,混合生育酚的提取工艺,转型反应工艺原理及其过程,精制工艺,内 容,副产物的综合利用与溶剂的回收,第一节 概 述,背景介绍,VE (生育酚),-生育酚,-生育酚,通常所称的生育酚包含自然界 存在的生育酚和生育三烯酚。 一共八种同系物。,它们都是苯并二氢吡喃醇， 即色满醇的衍生物。,VE (生育酚),-生育酚,-生育酚,VE (生育三烯酚),-生育三烯酚,-生育三烯酚,VE (生育三烯酚),-生育三烯酚,-生育三烯酚,一、结构特征与生物活性,1、天然提取的生育酚仅含d-构型，有旋光性。,2、人工合成的生育酚都是dl-生育酚，无旋光性，且生物活性不如天然提取物

2、。,3、d-生育酚是维生素E类物质中生物活性最高的一种。,4、它们结构的差别在于苯环上甲基数目不同和脂肪链上不饱和双键。,5、自然界中以含饱和碳链的生育酚占大多数。,二、VE的生理作用与应用,1、VE的生理作用, 心脑血管 肿瘤 内分泌 妇女疾病, 抗氧化剂 食品添加剂, 美容护肤 预防衰老,2、VE的应用,三、生育酚的提取方法,1、生育酚的分布与来源,2、提取工艺,概述,混合生育酚的提取工艺,转型反应工艺原理及其过程,精制工艺,内 容,副产物的综合利用与溶剂的回收,第二节 混合生育酚的提取工艺,1、溶剂萃取法,（1）工艺原理,（2）工艺流程,（3）工艺评价, 该方法的优点是什么？, 该方法的

3、缺点是什么？,化学预处理法,酯化法,皂化法,络合法,酶法,生育酚的提取工艺,2、化学预处理法,（1）酯化法,脱臭馏出物中脂肪酸与醇反应转变成酯，利用其酯的沸点与生育酚沸点的差异，采用真空蒸馏的方法进行分离，以达到除掉馏出物中脂肪酸的目的。,（2）皂化法,在碱性条件下，脱臭馏出物中游离脂肪酸及甘油酯发生皂化反应，使之转化为脂肪酸盐，从而除去大部分游离脂肪酸及甘油酯。,（3）络合法,除去大量的脂肪酸！,（4）酶法,工艺原理,工艺评价,3、蒸馏法,（1）真空蒸馏（属于普通蒸馏，压力低于660Pa）,（2）分子蒸馏（0.13Pa下，低温蒸馏）,用于经化学处理后的料液，比如脂肪酸酯、甘油酯等,提高生育酚

4、的 含量。,可以处理经酯化或者不经酯化后的脱臭馏出物。,4、吸附和离子交换法,常用的吸附剂有： 硅胶 活性炭 活性氧化铝,讨论：它们的吸附原理？,讨论： 1）强碱性离子交换树脂的吸附原理？,2）为何要对馏出物进行甲酯化？,5、层析法,6、超临界萃取法,实例分析：,概述,混合生育酚的提取工艺,转型反应工艺原理及其过程,精制工艺,内 容,副产物的综合利用与溶剂的回收,第三节 非a-生育酚的转型反应工艺原理及其过程,5,7,将其他类型的生育酚5或者7为上引入甲基，转换成a-生育酚,一、转型方法及其选择,方法1：卤甲基化,第一步：氯甲基化,第二步：克莱门森还原,一勺烩法,方法2：胺甲基化,Mannic

5、h反应,方法3：羟甲基化,羟甲基化生产成本比其他两种方法要低，收率也比较高，可以达到90%以上是国内外主要采用的生产路线。,概述,混合生育酚的提取工艺,转型反应工艺原理及其过程,精制工艺,内 容,副产物的综合利用与溶剂的回收,第四节 精制工艺,一、液固制备色谱体系的理论基础,1、色谱装置的大小分类 1）分析规模制备色谱 2）实验室规模制备色谱 3）大型工业色谱,建立在实验室分析仪器之上,色谱柱在超负荷条件下工作,2、相平衡常数 1）溶质在固定相和流动相间不断的分配并达到平衡，属于动态平衡，反映各组分在固定相中的保留能力。,2）溶质与固定相亲和力小，保留时间短，反之，就长。,3、进样量,制备色谱

6、与分析色谱相比，最突出的特点是进样量大。,1）对峰形的影响,2）对分离度的影响, 热力学平衡,容量因子和分离因子反应了组分的保留性质和色谱峰的 相对位置，其取决于组分、流动相、固定相的性质以及 温度条件, 动力学因素,在热力学上认为可行的色谱分离，由于色谱峰在通过色谱柱时的 扩展，组分有可能分不开。色谱峰的扩展反映了动力学因素， 导致分离度下降。理论塔板数控制了色谱峰的扩展程度。,4、分离度、分离速度和分离样品量之间的关系,1）分析型液相色谱 分离度和分离速度是其主要要求，应尽量降低进样量。,2）制备色谱 进样量大，同时损失了分离度和分离速度。,二、固定相和流动相的选择,1、固定相的选择,硅胶

7、是最为常用的吸附剂，因其价格低廉而应用最广。,2、流动相的选择,(1) 溶剂的溶剂强度参数（表示溶剂分子与固定相的亲和能力）,(2) 薄层层析色谱,薄层色谱摸索的条件未必一定能适合制备色谱。,三、精制工艺参数及其优化,1、温度（不一定能提高分离效果？）,随着温度升高，流动相粘度下降，因此分析物传质速率提高，所以就能够提供更好的色谱分离效果。但是除了柱效，温度同样影响保留因子(k)和选择性()。温度的变化因素能够提高或降低分辨率(其实这也是色谱分析最关心的问题)。,保留时间往往随着温度升高而降低，因为温度作为一个热力学参数，使得高温度下分析物倾向于留在流动相中，会更快的从柱子上洗脱下来。然后，不

8、同的化合物可能对温度变化有不同响应程度的保留时间改变。更加确切的说，它们的范德霍夫线的斜率不同(ln k与1/T，T以绝对温度计量)；换句话说，值会变化。另外温度增加会使低k值的色谱峰出峰更快,甚至接近在无保留物质t0附近出来,导致很难进行定量分析。,七种镇痛药在柱温20-90C的分离情况。从中可以发现许多特点。1）所有分析物随着温度升高，保留时间变短且峰变窄，意味温度升高利于分离效果。 2）镇痛药之一的水杨酸在峰5，6之间，随着温度变化位置改变较大。事实是在20-40度时，该物质随温度变化，洗脱顺序也发生了变化。在中间的30时，水杨酸和第6号峰的非那西丁一起出峰。所以，温度大于40度会引起分离时间变短和洗脱顺序发生变化。,2、流速,1) 对分离度的影响,洗脱液的流速也会影响层析分离效果,洗脱速度通常要保持恒定.一般来说洗脱速度慢比快的分辨率要好,但洗脱速度过慢会造成分离时间长,样品扩散,谱峰变宽,分辨率降低等副作用,所以要根据实际情况选择合适的洗脱速度.,2) 对最大进样量的影响,Vm = 0.31-0.039U,3) 对操作周期的影响,操作周期是床层高度、 流速和进料量的函数。,4) 对生产能力的影响,空塔流速大于2cm/min时生产能力的提高趋缓，继续提高流速，对生产能力的影响有限，还会对设备的承压等提出更高要求。,概述,混合生育酚的提取工艺,转型反应工艺原理及其过程,