药物效应动力学Chapter 2Pharmacodynamics

1、,第 2 章 药物效应动力学 Chapter 2 Pharmacodynamics,药物效应动力学（药效学）,研究内容： 药物对机体的作用 在整体、系统、器官、细胞及分子水平上阐明药物的药理作用 作用机制 指导临床合理选用药物 合理解释并尽可能减少药物毒副作用,药物作用的特征与规律,药物作用是指药物与机体组织间的原发作用。 药物效应是指药物引起机体生理、生化功能或形态的变化。,靶点 结合,药物,机体生理、 生化功能或 形态的变化,效应(effect),器官 心脏 血管 肌肉 血压 腺体 兴奋 心力 收缩 收缩 升高 分泌 抑制 心力 舒张 舒张 降低 分泌,药物效应,机体原有功能的：,药物作用

2、与药物效应 （drug action） （drug effect） 原发作用-,血管收缩 血压升高,NA,-R,药物作用,药物效应,机体机能和形态改变,药物作用的选择性,是指药物引起机体产生效应的范围的专一或广泛程度。是药物分类的的基础,强,窄,少,差,广,多,影响药物作用选择性的因素,受体(肾上腺素、受体) 药物的立体结构 药物的脂溶性 药物浓度（镇静催眠药） 组织的敏感性 生理生化代谢途径（青霉素抗菌）,药物作用,副作用 毒性反应 后遗效应 继发反应 变态反应 特异质反应 停药反应 耐受性 药物依赖性,对因治疗 对症治疗 补充(替代)治疗,药物作用的两重性,治疗作用,对因治疗：是指消除原发

3、致病因子的治疗 对症治疗：是指改善疾病症状的治疗 临床用药时应遵循“急则治其标，缓则治其本，标本兼治”的原则 替代疗法：(substitution therapy)/补充疗法,1. 副作用 (side effect, 副反应) 治疗剂量下发生的与治疗目的无关的效应 发生原因：药物选择性低 特点 治疗量即可产生 一般较轻微 多可预知 与治疗作用可相互转化 副作用 不良反应,阿托品,M受体,胃肠平滑肌松驰,腺体分泌减少,流涎症盗汗,胃肠痉挛绞痛,(),口干,便秘,药物作用,药理效应,2. 毒性反应 (toxic reaction) 剂量过大、用药时间过长致药物在体内蓄积所发生的危害性反应 特点：多

4、较严重，但一般可预知 急性毒性(acute toxicity)：多损害循环、呼吸及神经系统 慢性毒性(chronic toxicity)：多损害肝、肾、骨髓、内分泌等功能,致癌 (carcinogenesis)、致畸 (teratogenesis)、致突变 (mutagenesis) 致癌：抗肿瘤药、免疫抑制药等 致畸：反应停、抗肿瘤药、抗病毒药、激素类 致突变：药物引起DNA结构改变,后遗效应是指停药后血药浓度下降至低于产生效应的阈浓度时仍然残存的药理效应 (苯巴比妥催眠药，次晨仍有困倦，头昏现象，也称宿醉。呋塞米，链霉素) 继发反应是在药物产生治疗作用之后继而发生的不良后果，也称治疗矛盾（

5、广谱抗生素，二重感染）,药物不同，同类变态反应，反应相同,变态反应,与药物的药理作用与剂量均无关，很小量即可引起 仅见于少数特异质病人 过敏性休克、细胞毒性反应、免疫复合体反应、迟发细胞反应,哮喘,皮炎、药物热,溶血性贫血,6. 特异质反应 (idiosyncrasy) 少数特异体质患者对某些药物反应特别敏感,反应性质与常人不同 发生原因：遗传异常,骨骼肌松弛,琥珀胆碱,NM受体,血浆胆碱酯酶,GSH,GSSG,ROS,G-6-PD,维持红细胞膜完整性,G-6-PD缺乏,GSH减少,溶血,NADPH,停药反应是指长期用药时突然停药出现的原有疾病加剧,又称反跳现象（降压药） 耐受性：连续用药后机

6、体对药物的反应性降低，需加大剂量方可保持药效 依赖性(成瘾性)：长期用药后，机体对药物产生身体和心理依赖性，需要继续用药的现象 精神药品,药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用,药物的构效关系,指药物的结构与药理活性或毒性之间的关系 化学结构相似的药物,作用相似 作用相反,药物的量效关系,量效关系(dose effect relationship) 是指药物的药理效应与其剂量或血药浓度呈一定关系，它是药理学的一个核心概念。,三.量效关系(doseeffect relationship),1.剂量（dose）：药物每天的用量。 最小有效量（阈剂量） 最大有效量 *极量（maximum dose

7、）：国家药典规定对某些药物允许使用的最高剂量。 *治疗量（therapeutic dose）：药物的临床用量，也称常用量。 最小有效量治疗量极量 最小中毒量 致死量,第二节 药物剂量与效应关系,一、剂量：用药的分量,作用强度,剂量,最小有效量,治疗量,极量,最小中毒量,最小致死量,药物的量效关系,量反应 指药理效应可用数或量分级表示其作用强度的称为量反应。如心率、血压。,质反应 指药理效应只能用阳性或阴性（全或无）表示其作用的称为质反应。如死亡、睡眠等。,量效曲线(dose-effect curve)：以药理效应的强度为纵坐标、药物剂量或血药浓度为横坐标绘图，所得的量效曲线(dose effe

8、ct curve)如下 。,剂量达阈值方产生效应,在一定剂量范围内，效应与剂量成正比,增加剂量，可产生最大效应 达最大效应后增加剂量不再增强效应,最大效应(maximal effect),药物剂量,效应强度,Effect (%),100,50,Log C,minimal effective dose,Emax (efficacy),EC50,slope,效能与效价强度,效能 (efficacy) 是指药物的最大效应。它是药物内在活性的反映。 效能往往是选择药物的依据。,效价强度 (potency) 引起等效反应（常用50%效应量）的相对剂量，它是在药物效应比较中产生的。 所用药量相对越小者其效

9、价强度越高。 它往往是使用剂量的根据。,值得注意的是：性质、效应相同的药物，它们的最大效应和作用强度并不一定平行,效能(efficacy),药物对数剂量,效应强度,阈剂量,最小有效效应,量反应量效曲线的分析,各种利尿药效价强度及效能比较,质反应量效曲线,药理效应频数分布曲线,药理效应累加曲线,100名受试者产生同一效应 所需药物浓度频数图,效应强度,50%,0,LD50与ED50,半数有效剂量（ED50）：能引起50%阳性反应（质反应）或50%最大效应（量反应）的剂量。若以浓度表示，则为半数有效浓度（EC50） ED50越小，效价强度越？ 半数致死量（LD50）：引起半数动物死亡的剂量。 LD

10、50是反映药物急性毒性大小的指标，数值越大，毒性越小；反之，越大。,药物治疗指数与安全性,治疗指数 (Therapeutic Index) 表示药物安全性,药物安全性评价,安全指数=LD1/ED99 或 =LD5/ED95 安全范围是ED95 与LD5之间的距离。也叫治疗窗。,安全范围,ED50,ED95,LD50,LD5,100,50,0,ED曲线,LD曲线,ED50,LD50,剂量,A药ED曲线,A药LD曲线,B药ED曲线,B药LD曲线,A药与B药TI相等，但A药安全性小于B药,药物与受体,1909 Ehrlich提出受体(receptor)概念，提出药物： 必须与受体进行可逆性和非可逆性

11、结合才可 产生作用； 受体应具有两个基本特点： 特异性识别与之相结合的配体(ligand)或药物的能力；药物-受体复合物可引起生物效应。,内源性神经递质、激素等,受体是存在于细胞膜上、细胞浆中的大分子蛋白质，可特异地与某些药物或体内生物活性物质暂时结合，并能识别、传递信息，产生生物效应的细胞成分。,受体概念,内源性配体,生理、药理学反应,受体的特性,功能蛋白,细胞膜或细胞内 可识别微量化学物质 介导细胞信号传导,药物和特异性受体结合方式: (1) 离子键 (ionic bonds) (2) 氢键 (hydrogen bonds) (3) 范德华引力 (Van der Waals forces)

12、 (4) 共价键 (covalent bonds),Receptor,药物,受体的特性,内源性配体,Receptor,药物,Characteristics of Receptor,Sensitivity(灵敏性) 低浓度 Specificity(特异性) 相似配体结合 Saturability(饱和性) 受体数目有限 Reversibility(可逆性) 结合可逆 Multiple-variation(多样性),Pharmacodynamics,受体类型,细胞内受体：细胞质受体、细胞核受体,药物作用于受体的方式,直接调控离子通道 通过G蛋白偶联受体的调节 直接调节蛋白磷酸化 调控DNA转录,受

13、体激活 离子通道开放 去极化或超极化,G-蛋白：细胞外受体与胞内效应分子的偶联体，功能有： 调节腺苷酸环化酶的活性，通过cAMP实现信号转导； 介导肌醇磷脂的降解，生成IP3和DAG进行信号转导； 调节离子通道，影响钾、钙等离子的跨膜流动。,配体与细胞外段结合 构型改变 酪氨酸激酶活化 残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶 DNA、RNA合成加速 蛋白合成加速 产生生物学效应,Intracellular Mechanism: Steroid,Effect,注意：配基与受体结合后，以二聚体的形式与DNA的结合区域结合,药物效应与信号传递,受体与相应配体结合后，必需通过细胞内第二信使传递信息，将获得的信

14、息增强、分化、整合并传递给效应机制，才能发挥生理功能或药理效应。 已知第二信使有：cAMP、cGMP、肌醇磷酯、钙离子等,三、受体与药物的相互作用 经典的受体学说-占领学说(occupation theory) 受体只有与药物结合才能被激活并产生效应 药物效应的强度与被占领受体数目成正比，全部受体被占领时产生最大效应 药物与受体结合并产生效应的二个条件 与受体具有亲和力(affinity) 具有内在活性(intrinsic activity, , 01),速率学说 结合解离速率越高，药理效应越大 二态模型学说 R* R R*: activated state R : resting state

15、,四、作用于受体的药物分类 1. 激动药(agonist) 既有亲和力, 又有内在活性, 能与受体结合并激动受体产生效应 完全激动药(full agonist) 较强亲和力, 较强内在活性(1) 部分激动药(partial agonist) 较强亲和力, 较弱内在活性(1),2. 拮抗药(antagonist) 具有较强亲和力而无内在活性(=0)，本身不产生效应，但可阻断激动药与受体结合 竞争性拮抗药(competitive antagonist) 与激动药竞争相同受体，结合可逆，使激动药量效曲线平行右移，但最大效应不变 非竞争性拮抗药(noncompetitive antagonist) 与

16、受体结合牢固，使激动药亲和力及活性下降，量效曲线右移，最大效应降低,作用于受体的药物分类,激动药,竞争性拮抗药A +激动药,竞争性拮抗药B +激动药,LogC,E,非竞争性拮抗药B+激动药,非竞争性拮抗药A+激动药,激动药,LogC,E,激动药递增剂量的竞争性拮抗药的量效曲线,不同浓度的非竞争性拮抗剂B存在时，激动剂量效曲线,反向激动药,选择性与非活性受体R结合，产生于内源性激动药相反的作用。 可用于拮抗激动药的作用，也可用于抑制自发性受体活性,激动药、拮抗药及反向激动药之间的关系,激动药：产生药理效应 反向激动药：产生与激动药相反的效应 拮抗药：不产生效应,药物作用于受体的基本特征,特异性与敏感性 可逆性与饱和性 受体决定药物作用的选择性 药物对受体的调节,药物对受体的调节,数量的调节：向下、向上 敏感性的调节：降低、升高 向下调节/敏感性降低：长期给予激动剂 向上调节/敏感性升高：长期给予拮抗剂反向激动药，是产生停药“反跳”现象的原因,药物作用的方式 一、特异性作用,作用于受体：如阿托品阻断M受体，产生作用 与酶相互作用 抑制酶的活性：如阿司匹林抑制环氧化酶 激活酶的活性：如尿激酶激活纤溶酶原转变为 纤溶酶 酶的诱导：如苯巴比妥