药物化学2-中枢药4镇痛药-46学时-2

1、Chapter 2,中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs,中枢神经系统药物分类,抗精神失常药 Antipsychotic drugs -抑郁、躁狂症、痴呆,镇静催眠药 Sedative-hypnotics 抗癫痫药 Antiepileptics 镇痛药 Analgesics 中枢兴奋药 Central stimulants,Psychological,Neurological,镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药都为中枢神经系统抑制药物。,对中枢神经系统药物的要求,中枢神经系统药物因作用的部位、靶点有特殊性,药物要发挥作用要通过血脑屏障,因此对其解离常数pK

2、a、脂水分配系数lgP(疏水性)有要求。,pKa = pH + lgHA/A- 生理pH = 7.4 lgP=lg(Corg/CW) 测定脂水分配系数最常用的有机溶剂是正辛醇。因为正辛醇与脂质的结构相仿，可以模拟体内脂相的情况。,第一节 镇静催眠药 Sedative-Hypnotic Drugs,Barbiturates巴比妥、异戊巴比妥 1900s Benzodiazepines地西泮、奥沙西泮1960s Others唑吡坦 1990s,Sedatives （镇静药）： 能缓和激动，消除躁动，使服用者恢复安静情绪或处于思睡状态的药物。,Hypnotics （催眠药）： 能促进和维持近似生理睡

3、眠的药物。,中枢抑制药多数随剂量增加而出现镇静、催眠等中枢抑制作用，故合称为镇静催眠药（sedative-hypnotics）。,镇静催眠与剂量的关系：,小剂量-中等剂量-大剂量-过量 镇 催 深度 死亡 静 眠 抑制 （麻醉）,e.g. 苯巴比妥的用法,A. Barbiturates,2500种巴比妥类化合物被合成研究，其中约50个用于临床 巴比妥、苯巴比妥（鲁米那） 作用：长效(6-12h) 、中效(4-6h) 、短效(2-3h) 、超短效(1h),Amobarbital 异戊巴比妥,A. Barbiturates,5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2, 4, 6(1H, 3H,5H)-嘧啶

4、三酮 5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2, 4, 6(1H, 3H,5H)-pyrimidinetrione,结构命名 添加氢 结构特点,5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6(1H, 3H,5H)-嘧啶三酮,巴比妥酸,合成（经典合成法）：,丙二酸二乙酯衍生物的合成：,理化性质：,1、酸性：酮基有烯醇式互变异构，酰胺有亚胺-醇的互变异构,羟基上的氢带酸性，可以成盐(异戊巴比妥钠)异戊巴比妥钠的水溶液与酸性药物接触或吸收CO2反应产生异戊巴比妥沉淀。,2、水解性：酰脲结构易水解。,鉴定：,法1,法2 巴比妥吡啶硫酸铜络合物 紫蓝色 绿色 （含硫）,巴比妥类的构效关系（SA

5、R）,结构非特异性药物，作用与理化性质相关。 作用强度/起效快慢理化性质 作用维持时间体内代谢过程,易代谢 药物作用时间短 不易代谢 药物作用时间长,1、药物的解离常数pKa,pKa = pH + lgRCOOH/RCOO-,pH7.4,分子态易于吸收及进入中枢发挥作用 Phenobarbital、Hexobarbital pKa： 7.40 8.4 未解离率：50% 90.91% Hexobarbital 的作用比Phenobarbital快,2、脂水分配系数lgP,一定的脂水分配系数 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位 溶于水:在体液中转运 溶于脂:透过细胞膜,以Me取

6、代起效快,以S取代,R1,R2总碳数4-8最佳,如硫喷妥，但易代谢，维持时间短,如海索比妥,SAR,临床应用,长时间催眠药 治疗癫痫大发作 法国自2001年4月起暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症 苯巴比妥用于癫痫的疗效无争议 但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人的心悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等适应症,其它巴比妥类药物,小结 1，结构与命名 2，发现 3，合成 4，理化性质 5，作用、代谢 6，构效关系 7，同类药物,B. Benzodiazepines,Diazepam 地西泮 （安定）,发现,60年代西泮类药物取代巴比妥类。 氯氮卓（利眠宁） 临床治疗神经官能症，如紧张、焦虑、失

7、眠。,氯氮卓地西泮,结构简化 氮氧化和脒基不是活性的必要部分,苯二氮卓类,作用特点 较好的抗焦虑和镇静催眠作用； 安全范围大； 目前几乎已经完全取代了巴比妥类传统镇静催眠药。,苯二氮卓类药物的作用靶点,中枢的苯二氮卓受体 三维结构至今未明 内源性激动剂未找到,地西泮的结构命名,1-甲基-5-苯基-7-氯-1, 3-二氢-2H-1, 4-苯并二氮杂卓-2-酮 7-Chloro-1, 3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1, 4benzodiazepine-2-one,定位氢,地西泮的结构特点,苯二氮卓类 苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核,地西泮的理化性质,1、水解性,体

8、内的水解和开环（可逆水解）,改造1,利用4，5位水解可以做成前体药物 如：,改造2,目的是避免1，2水解 在2、7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行,硝西泮,氟西泮,三唑仑,药物作用,安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用 主要用于治疗神经官能症,药物代谢,部位：肝脏 1、水解 2、去甲基 3、氧化(产物与葡萄糖醛酸结合排出),奥沙西泮,构效关系,七元亚胺内酰胺环为活性必需结构,7位和1，2位有强的吸电子基团时（如NO2，三唑环等），水解反应几乎不在4，5位上进行，安定作用增强,7位和5位苯环的C2位引入吸电子基团，能显著增强活性,长链烃基取代可延长作用,4,5

9、位饱和，引入四氢恶唑环增加镇静和抗抑郁作用,其他苯二氮卓类镇静催眠药物,奥沙西泮、替马西泮、劳拉西泮、氟西泮、硝西泮、氟硝西泮、溴替唑仑、三唑仑等,三唑仑（Triazolam）,1，2位并合上三唑环 增强药物与受体的亲和力和代谢稳定性，从而增强了药物生理活性,管理：二类精神类药品 【三唑仑】（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药）强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用药0.25mg0.5mg，可以伴随酒精类共同服用，致眠效果大概持续六个小时以上。,C. Others,Zolpidem 唑吡坦,命名 结构 咪唑并吡啶类,代谢,口服给药后迅速吸收，有first-pass effect（首过

10、效应）代谢 首过效应（First Pass Effect）又称第一关卡效应。口服药物在胃肠道吸收后，经门静脉到肝脏，有些药物在通过粘膜及肝脏时极易代谢灭活，在第一次通过肝脏时大部分被破坏，进入血液循环的有效药量减少，药效降低，这种现象称为首过效应。,药物代谢,作用,具有较强的镇静、催眠作用； 对呼吸系统无抑制作用；抗惊厥和肌肉松弛作用较弱； 选择性地与苯二氮卓1受体亚型结合； 在正常疗效周期内，极少产生耐受性和身体依赖性（此点是巴比妥类和苯二氮卓类没能解决的）。,唑吡坦的结构改造（me-too）,阿吡坦 alpidem,小节,重点药物 异戊巴比妥、地西泮 命名 SAR,第二节 抗癫痫药 Ant

11、iepileptics,Barbiturates苯巴比妥 Benzodiazepines地西泮、氯硝西泮 Others苯妥英钠、卡马西平,Classification of epilepsy,癫痫 大脑功能失调综合症 癫痫药 癫痫药可抑制大脑神经的兴奋性，防止和控制癫痫的发作,抗癫痫药物分类,化学结构 环内酰脲类-苯妥英钠 二苯并氮卓类-卡马西平 其它类,Phenytoin Sodium 苯妥英钠,5, 5-二苯基-2, 4-咪唑烷二酮钠盐,结构,比较,有互变异构，钠盐遇CO2，生成苯妥英沉淀。,鉴定,代谢,肝脏,作用,用于癫痫大发作、部分性发作 饱和代谢动力学特点中毒 还可治疗心率失常、高血

12、压,Carbamazepine 卡马西平,5H-二苯并b, f氮杂卓-5-甲酰胺,结构,代谢,本品在肝脏广泛代谢，代谢物主要从尿排出，一部分从粪便排出。其初级代谢物的10，11位环氧化合物也具有抗癫痫作用。,小节,熟悉： 苯妥英钠的结构、作用 了解： 代谢方式,添加氢（Added Hydrogen）,在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个(在环最大不饱和度的基础上，添加了氢，使它饱和 ),由定位号和H，加上圆括号 紧接在结构特征定位号的后面,5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2, 4, 6(1H, 3H,5H)-嘧啶三酮,return,定位氢（Indicated hydrogen）,置于环系前 表示 环上饱和元素的位置 可指示主要功能基,1H-吡咯 2H-吡咯 3