药物化学-第八章-抗生素

1、第八章 抗 生 素,学习要求,非经典-内酰胺类抗生素和-内酰胺酶抑制剂。,掌握内容,-内酰胺类抗生素典型药物的名称、化学结构、理化性质、临床用途；氨基糖苷类抗生素的结构特点及其典型药物的理化性质、临床用途；四环素类抗生素的理化性质；红霉素及其衍生物的结构特征。,熟悉内容,-内酰胺类抗生素的分类、基本结构、作用机制；大环内酯类抗生素的结构特征与理化性质；四环素类抗生素的基本结构特征。,了解内容,重点难点,典型药物的化学结构和结构特点。,重点,典型药物：青霉素、苯唑西林钠、阿莫西林、头孢氨苄、头孢噻肟钠、氯霉素的化学结构或结构特点、理化性质及临床用途。,难点,抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类

2、似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。 在临床应用上，大多数抗生素是抑制病原菌的生长，用于治疗大多数细菌感染性疾病。 除了抗感染的作用外，某些抗生素，还具有抗肿瘤活性，用于肿瘤的化学治疗； 有些抗生素还具有免疫抑制和刺激植物生长作用。所以抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面。,抗生素的来源：,生物合成(发酵) 化学全合成 半合成方法,半合成抗生素,通过结构改造 增加稳定性 降低毒副作用 扩大抗菌谱 减少耐药性 改善生物利用度 提高治疗效力 改变用药途径,抗生素的分类,抗生素的种类繁多，结构比较复杂，分类的方法多种多样 产生菌 以便对抗生

3、素的产生菌种和生物学性质有所了解， 为抗生素的生物合成及寻找新产生菌服务 抗菌谱 临床应用提供基础 化学结构,按化学结构分类的优点,认识抗生素的化学特性、理化性质、稳定性 进行结构修饰，寻找新的半合成的抗生素 扩大临床应用的知识,-内酰胺 抗生素,四环素类 抗生素,氨基糖苷类 抗生素,大环内酯类 抗生素,抗生素 结构分类,抗生素杀菌作用的主要机制,抑制细菌细胞壁的合成 抑制粘肽转肽酶，阻断细胞壁的形成，使细菌不能生长繁殖。(-内酰胺抗生素) 与细胞膜相互作用 影响膜的渗透性，对细胞具有致命的作用。(多粘菌素和短杆菌素) 干扰蛋白质的合成 使细胞存活必需的酶不能被合成。(利福霉素，氨基苷类，四环

4、素类和氯霉素) 抑制核酸的转录和复制 (喹诺酮类),耐药机制,使抗生素分解或失去活性 使抗菌的作用的靶点发生改变 细胞特性的改变 细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞,第一节 -内酰胺抗生素 (-Lactam Antibiotics),四个原子组成的-内酰胺环的抗生素。,一、概述,-内酰胺环的作用,发挥生物活性的必需基团 在和细菌作用时， -内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长 分子张力比较大，使化学性质不稳定易产生开环导致失活,-内酰胺抗生素的分类(按结构分),经典 青霉素类(Penicillins) 头孢菌素类(Cephalosporins),青霉素类(Penicillins)

5、,头孢菌素类(Cephalosporins),非典型的-内酰胺抗生素类,单环的-内酰胺 Monobactam,碳青霉烯 Carbapenem,青霉烯 Penem,氧青霉烷 Oxypenem,结构特征,都具有一个四元的-内酰胺环 -内酰胺环通过氮原子和邻近的第三碳原子与第二杂原子稠合(单环除外) 与氮相邻的碳原子连有一个羧基(具有单环结构的诺卡菌素除外) -内酰胺环氮原子的3位有一个酰胺基侧链,立体结构,稠合环不共平面 环上取代基的立体化学标位用和符号,手性碳,青霉素类的绝对构型：2S、5R、6R 头孢菌素类的绝对构型：6R、7R,本节主要内容：,一、青霉素类 二、头孢菌素类 三、非经典的-内酰

6、胺抗生素及-内酰胺酶抑制剂,二、青霉素类:,分为： 天然青霉素 从天然发酵中得到 半合成青霉素 以6-氨基青霉烷酸(6-APA)为基本母核，引入适当的侧链而获得的，其稳定性更好，抗菌谱更广，耐酸、耐酶,（一）天然青霉素,青霉素G 青霉素X 青霉素K 青霉素V 青霉素 N,青霉素钠 Benzylpenicillin Sodium,(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸钠盐 又名：苄青霉素、青霉素G，盘尼西林,桥环烃的命名,词头后在方括号中按由多到少的次序用阿拉伯数字注明各桥所含碳原子数,三环3.2.1.02,4辛烷,

7、键桥的原子数用阿拉伯数字零（0）表示，并在数字右上角加指数标出其桥接位次。,各数之间用下角圆点分开，以区别于标注位次时用的逗号,根据组成桥环烃的环数用二环、三环作为词头,计算桥上的碳原子时，要把共用的碳原子除外，若桥中间无碳原子时则称为“键桥”以区别原子桥。,最后用相当于环上全部碳原子数的链烃名称作为词尾。,C1和C5为共用的叔碳原子，称“桥头（碳原子）” 最长的桥 1,2,3,4,5 含碳原子三个 次长的桥 5,6,7,1 含碳原子二个 较短的桥 1,8,5 含碳原子一个 短桥（键桥） 2,4 含碳原子零个,(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1

8、-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸钠盐 又名：苄青霉素、青霉素G，盘尼西林,结构特征,由-内酰胺环、五元的氢化噻唑环及酰胺侧链构成,结构特点,由-内酰胺环、五元的氢化噻唑环及酰胺侧链构成 -内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，二个环的张力比较大 -内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不在同一平面，故不能共轭， 易受到亲核性和亲电性试剂的进攻，使-内酰胺环破裂， 进攻来源于细菌，产生药效， 进攻来源于其它，则失效,发现,第一个用于临床的抗生素 由青霉菌的培养液中分离而得,理化性质,青霉素钠是白色结晶性粉未；无臭或微有特异性臭味；有吸湿性。 青霉素钠或钾水溶液在室温易分解 在水中极易溶解，在乙醇中溶解

9、，在脂肪油或液体石蜡中不溶 游离的青霉素为一个有机酸，不溶于水，溶于有机溶媒,稳定性,强酸性 弱酸性 碱性或酶 胺或醇,碱性或酶,在碱性条件下，或在某些酶(如-内酰胺酶)的作用下，碱性基团或酶中亲核性基团向-内酰胺环进攻，生成青霉酸，加热时易失去CO2，生存青霉噻唑酸,强酸性,在强酸性或氯化高汞作用下，发生裂解，生成青霉酸和青霉醛酸，青霉醛酸不稳定，释放CO2，生成青霉醛,弱酸性,在稀酸溶液中(pH4.0)室温条件下，侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻-内酰胺环，生成中间体，再经重排生成青霉二酸，青霉二酸进一步分解生成青霉醛和青霉胺,稳定性,强酸性,青霉酸+青霉醛酸,青霉醛,稀酸溶液

10、 pH4.0,青霉二酸,青霉酸,碱性或酶,青霉酸,青霉噻唑酸,脱羧,分解,胺,青霉酰胺,青霉酸酯,醇,注射给药,不能经口服给药 胃酸导致-内酰胺环开环和侧链水解 失去活性 只能注射给药 青霉素钠或钾水溶液在室温也易分解，故用粉针，注射前用注射用水现配现用。,作用机制,抑制细菌细胞壁的合成,细菌细胞壁结构,包裹在细菌外面的一层刚性结构 决定着微生物细胞的形状 保护其不因内部高渗透压而破裂,-内酰胺抗生素的作用机制,青霉素和粘肽的末端结构类似 取代粘肽的D-Ala-D-Ala，竞争性地和酶活性中心以共价键结合 不可逆的抑制粘肽转肽酶 使其催化的转肽反应不能进行 从而阻碍细胞壁的形成 导致细菌死亡,

11、选择性,哺乳动物细胞无细胞壁 细菌细胞有细胞壁 G+的细胞壁粘肽含量比G-高 青霉素G对G+的活性比较高 也造成其抗菌谱比较窄的原因。,体内代谢,临床注射给药后，能够迅速吸收 很快以游离酸的形式经肾脏排出,延长作用时间的方法,与丙磺舒合用 能抑制青霉素G的代谢，降低青霉素G的排泄速度，延效 制成难溶性的盐，维持血中有效浓度有较长的时间 普鲁卡因青霉素、苄星西林,羧基酯化 在体内缓慢释放出青霉素G,临床应用,主要用于G+，如链球菌，葡萄球菌、肺炎球菌等引起的全身或严重的局部感染。 第一个用于临床的天然的抗生素，不能口服，用其钠盐，增强水溶性 临床通常用粉针剂,使用缺点及不良反应,对酸不稳定 只能

12、注射给药，不能口服； 抗菌谱窄； 对G+的活性比较高 产生耐药性； 对某些病人引起过敏反应，严重时会死亡,产生过敏的原因,青霉素类-内酰胺类抗生素的过敏原有内源性和外源性两种 外源性过敏原主要来自-内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质。 内源性过敏原可能来自于生产，贮存和使用过程中-内酰胺环的开环自身聚合，生成的高分子聚合物。,过敏性休克 是外界某些抗原性物质进入已致敏的机体后，通过免疫机制在短时间内发生的一种强烈的多脏器累及症群。过敏性休克的表现与程度，依机体反应性、抗原进入量及途径等而有很大差别。通常都突然发生且很剧烈，若不及时处理，常可危及生命。,荨麻疹,一种过敏性皮疹

13、,俗称风疹疙疸 ,一种皮肤病。又称风疹块。症状是局部或全身性皮肤上突然成片出现红色肿块，甚痒。乍发乍退，不留痕迹，日或反复数次。急性的旬日可愈，慢性的往往持续数月。致病因素复杂，某些食物、药品、虫咬、细菌感染、接触刺激性物质及冷热过敏等，均可能引起此种病症。,（二）半合成青霉素,自五十年代开始，研究了数以万计的半合成青霉素的衍生物 以6-APA为原料，对青霉素改造，取得了重大进展 口服的耐酸青霉素 耐酶青霉素 广谱的青霉素,6APA 6-Aminopenicillanic Acid,利用Penicillin G为原料，在偏碱性条件下，经青霉素酰化酶（Penicillin acylase）进行酶

14、解，生成6-氨基青霉烷酸（6-APA），是半合成青霉素的主要中间体。,1、耐酸,青霉素V,侧链具有吸电子基团,结构特点,2、耐酶,侧链具有较大体积的基团取代 阻止了化合物与酶活性中心的结合,苯唑西林钠 Oxacillin Sodium,作用特点,是第一个耐酸，耐酶的青霉素 可口服、注射用药 主要用于耐青霉素G的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周围感染,奈夫西林Nafcillin,乙氧萘西林 耐酸，耐酶,氟氯西林 Flucloxacillin,口服胃肠道吸收好，血药浓度高，可维持4小时。 对耐药金黄色葡萄球菌作用是苯唑西林类药物中活性最强的,3、广谱青霉素,侧链亲水性的基团取代 氨基、羧基或磺酸基

15、等 来源于对天然青霉素N的研究,阿莫西林,氨苄西林,哌拉西林,羧苄西林,阿莫西林 Amoxicillin,化学名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷- 2-甲酸三水合物 又名羟氨苄青霉素 侧链有一个手性碳原子，其构型为R-构型。 临床用其右旋体,理化性质,1. 性状： Amoxicillin是白色或类白色结晶性粉末，味微苦。 微溶于水，不溶于乙醇。 2. 酸碱两性： 羧基(酸性)、酚羟基(弱酸性) 氨基(碱性),3. 稳定性：,水溶液pH6时比较稳定. Amoxicillin易发生聚合

16、反应: 侧链中含游离氨基,体内代谢,对胃酸稳定，口服吸收良好，半衰期为1.5小时。 约有1250%的药量在肝内代谢经肾排出 24小时排出量约为给药量的2060%。,临床应用,对革兰氏阳性菌的抗菌作用与青霉素G相同或稍低，对革兰氏阴性菌或淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、布氏杆菌等的作用较强。 主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。 使用后易产生耐药性。,三、头孢菌素类,分为： 天然头孢菌素 头孢菌素C、头菌素C 半合成头孢菌素,天然头孢菌素,头霉素C: 对酶稳定,头孢菌素C: 对酸较稳定,头孢菌素C,结构特点,母核 具有一个四元的-内酰胺环与六元的氢化噻嗪环骈合而成 7氨基侧链 -氨

17、基已二单酰胺,头孢菌属真菌产生 对酸比较稳定 能抑制产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌，对革兰氏阴性菌亦有活性。,稳定性,具有一个四元的-内酰胺环与六元的氢化噻嗪环骈合而成，“四元骈六元”环的张力比青霉素的环张力小 2,3位双键可与N-1的未共用电子对共轭，因此头孢菌素比青霉素稳定,C-3位乙酰氧基引起活性降低,较好的离去基团 碱性条件下，C-3位乙酰氧基带负电荷离去，导致-内酰胺环开环 引起头孢菌素失活的原因,体内易失活,头孢菌素进入体内后C-3位的乙酰氧基易被体内的酶水解，而代谢失活，形成内酯无游离的羧基存在，而无活性 故头孢菌素C不能药用,半合成头孢菌素,现临床用药均为半合成头孢菌素 以头孢菌

18、素C或头霉素C为先导化合物进行结构改造。,7-氨基头孢烷酸 (7-ACA),结构改造, 3-位取代基：能影响抗生素效力和药物动力学的性质,7-酰氨基部分： 抗菌谱的决定性基团,7-氢原子：能影响 对-内酰胺酶的稳定性,环中的硫原子： 抗菌效力有影响,过敏反应,发生率低， 且彼此不引起交叉过敏反应。 侧链为主的抗原簇,第一代,第二代,第三代,第四代,对革兰氏阴性菌的-内酰胺酶的 抵抗力较弱，较易产生耐药性。,对G+抗菌效能与第一代相近或较低，对G-的作用较为优异。主要特点为：抗酶性能强，抗菌谱广。,对G+的抗菌效能普遍低于第一代(个别品 种相近)，对G-的作用较第二代更为优越。,3位含有带正电荷

19、的季铵基团，增加了药物对细胞膜的穿透力和抗菌活性。,半合成Cephalosporins衍生物分类,头孢氨苄 Cefalexin,化学名为（6R，7R）-3-甲基-7-（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸一水合物 又称为先锋霉素、头孢力新 母核为去乙酰氧基头孢霉烷酸（7-ADCA) 工业上用青霉素G扩环的方式制备,性质,本品为白色或微黄色结晶性粉末；微臭。本品在水中微溶，在乙醇、三氯甲烷或乙醚中不溶。在水中（5mg/ml）比旋度为+144 +158。 稳定性：干燥状态稳定。pH9，水溶液易分解。 促进分解因素：强酸、强碱、加热及光照。

20、聚合反应：在温度升高和湿度加大的条件下易生成高聚物 ，引起过敏反应的发生。,临床用途,口服给药 对革兰氏阳性菌效果好 对革兰氏阴性菌的效果较差 临床主要用于敏感菌所致感染的治疗 呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位感染的治疗,头孢噻肟钠 Cefotaxime Sodium,化学名：(6R,7R) - 3-(乙酰氧基)甲基-7-(2-氨基- 4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基- 8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸钠,结构特征：,7-位的侧链酰胺位是顺式的甲氧肟基、还有2-氨基噻唑的基团。 甲氧肟基对-内酰胺酶的高度稳定作用。 2-氨基噻唑基团可以增加药物与细

21、菌青霉素结合蛋白的亲和力。 耐酶、广谱,理化性质,1、性状： 白色、类白色或淡黄白色结晶；无臭或微有特殊臭味 易溶于乙醇，不溶于氯仿,2、稳定性,顺式异构体抗菌活性是反式异构体的40100倍. 光照下，甲氧肟基发生顺反异构化: 钠盐水溶液在紫外光照射下45分钟，50%转化； 4小时后，95%转化。 粉针，避光保存，水溶液注射剂临用前配制。,临床应用,对革兰氏阴性菌活性增强，尤其对肠杆菌作用强，对大多数厌氧菌有强效抑制作用。 用于敏感细菌引起的败血症、化脓性脑膜炎，呼吸道、泌尿道、胆道、消化道、生殖器等部位的感染 可用于免疫功能低下、抗体细胞减少等防御功能低下的感染性疾病的治疗,四、非经典的-内

22、酰胺抗生素 及-内酰胺酶抑制剂,非典型的-内酰胺抗生素类：,碳青霉烯,青霉烯,氧青霉烷,单环的-内酰胺抗生素 氨曲南、诺卡霉素,-内酰胺酶抑制剂 克拉维酸钾、舒巴坦,-内酰胺酶,细菌产生的保护性酶 使某些-内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活 产生耐药性的主要机制,-内酰胺酶抑制剂,针对细菌对-内酰胺抗生素产生耐药机制而研究发现的一类药物 对-内酰胺酶有很强的抑制作用 本身又具有抗菌活性,克拉维酸钾 Clavulanate Potassium,又名：棒酸 氧青霉烷酸的结构,结构特点,作用机制,克拉维酸的环张力比青霉素类的大，更易接受-内酰胺酶结构中的亲核基团的进攻，产生不可逆的结合

23、物。 对G+菌和G- 菌产生的-内酰胺酶均有效,作用特点,第一个用于临床的-内酰胺酶抑制剂 抗菌活性微弱 单独使用无效， 常与青霉素类药物联合应用以提高疗效,舒巴坦钠 Sulbqctam Sodium,又称青霉烷砜钠 为不可逆竞争性-内酰胺酶抑制剂 用于治疗对氨苄青霉素耐药菌的感染 口服吸收差,舒他西林 Sultamicillin,氨苄青霉素与舒巴坦以1：1的形式以次甲基形成双酯结构的前体药物 口服迅速吸收，水解后，氨苄青霉素与舒巴坦在血清中有较高的浓度,第二节 大环内酯类抗生素 Macrolide Antibiotics,结构特点,大环内酯类抗生素是一类弱碱性的抗生素 结构中含有一个内酯结构

24、的大环结构 通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合形成的甙,常用药物,十四元大环 : 红霉素及其衍生物 十五元环: 阿齐霉素 十六元大环 : 麦迪霉素 白霉素 交沙霉素，螺旋霉素等,作用机制,与敏感细菌的细胞核糖体50S亚基可逆性的结合 能特异性地阻止mRNA（信使RNA）与核糖体结合，从而抑制细菌蛋白质合成,临床应用和不良反应,对革兰氏阳性菌和某些阴性菌、支原体等有较强的作用 与临床常用的其它抗生素之间无交叉耐药性 但对同类药物仍可产生耐药性 毒性较低，无严重不良反应。 口服大剂量或静注可出现胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻。,红霉素类似物,罗红霉素Roxithromycin,C-9位

25、 肟 增加了稳定性，可以口服,作用特点,抗菌作用比红霉素强6倍 在组织中分布广，特别是在肺组织中的浓度高 血药浓度较高，不良反应率低，多用于儿科,克拉霉素 Clarithromycin,C-6位羟基甲基化 增加了对酸的稳定性,作用特点,克拉霉素体内活性比红霉素强24倍，毒性低212倍，用量较红霉素小 耐酸，血药浓度高而持久 对需氧菌、厌氧菌、支原体、衣原体等感染有效 已取代红霉素用于对青霉素过敏的患者,阿齐霉素Azithromycin,含N的15元的大环内酯,作用特点,阿齐霉素更强的碱性 对许多革兰氏阴性杆菌有较大的活性， 在组织中浓度较高，体内半衰期较长。 对淋球菌效果良好,典型药物红霉素

26、Erythromycin,14元大环， 无双键 偶数碳原子上共有6个甲基 9位上有一个羰基， 3、5、6、11、12位上共有5个羟基， 3位通过氧原子与克拉定糖相连， 5位通过氧原子与去氧氨基糖相连,性状：本品为白色或类白色的结晶或粉末；无臭，味苦；微有引湿性。 溶解性：本品易溶于甲醇、乙醇或丙酮中，极微溶于水中。,红霉素分子内环合,酸性条件下不稳定，分子内脱水环合,临床用途,对各种革兰氏阳性菌有很强的抗菌作用，对革兰氏阴性菌、流感杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌等亦有效，而对大多数革兰氏阴性杆菌无效 为耐药的金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌引起的感染的首选药物,第三节 氨基糖苷类抗生素 Aminogly

27、coside Antibiotics,基本结构,碱性的1,3-二氨基肌醇为苷元与氨基糖缩合而成的甙(苷),苷类也称苷或配糖体，是糖或糖的衍生物端基碳原子上的羟基与另一非糖物质（苷元）通过糖的半缩醛或半缩酮羟基与苷元脱水（苷键）形成的一类化合物。 苷的分类：根据苷键上的原子（苷键原子）不同分为：氧苷、氮苷、硫苷、碳苷等；,这类抗生素都是由碱性多元环己醇和氨基糖缩合而成，有共同的结构特征，因此表现出相同的理化性质。 （1）结构中具有苷键，易发生水解反应； （2）该类抗生素为极性化合物，水溶性较大，在胃肠道很难吸收，需注射给药； （3）由于结构中含碱性功能基，故可与硫酸、盐酸成盐； （4）除链霉素中

28、链霉糖上的醛基易被氧化外，本类药物的固体性质稳定。,常用药物,临床常用的氨基糖甙类抗生素 链霉素 新霉素 巴龙霉素 庆大霉素 沙加霉素 核糖霉素 卡那霉素,作用机制,干扰遗传基因的识别 从而干扰细菌蛋白质的合成,代谢特点,注射给药。 为极性化合物，水溶性较高，脂溶性较低 口服给药，很难被吸收， 对肾产生毒性 绝大多数在体内不代谢失活，以原药形式经肾小球滤过排出,不良反应,肾毒性 耳毒性 损害第八对脑神经，引起不可逆耳聋，尤其对儿童 神经肌肉阻断作用 对神经肌肉传导阻滞，发生肌肉麻痹，甚至呼吸暂停可用钙剂或新斯的明等胆碱酯酶抑制剂治疗 细菌产生钝化酶 产生耐药性,链霉素:Streptomycin

29、,是第一个发现的氨基糖苷类抗生素 由链丝菌发酵 临床用其硫酸盐,结构中7个氮原子，3个碱性中心，临床应用为硫酸盐,本品为白色或类白色的粉末，无臭或几乎无臭，味微苦，有引湿性。,易溶于水，不溶于乙醇或三氯甲烷。,糖苷键水解（碱性条件）,结构特征,本品性状,溶解性,水解反应,酸性条件下的分步水解,在碱性条件下快速水解：水解生成的链霉糖经脱水重排，产生麦芽酚。在微酸性溶液中，麦芽酚与三价铁离子形成紫红色鳌合物，此为麦芽酚反应。,麦芽酚反应,本品水解产物链霉胍与8-羟基喹啉乙醇液和次溴酸钠试液反应，显橙红色。,坂口氏反应,氨基糖苷类抗生素与血清蛋白结合率低，绝大多数以原药形式经肾小球滤过排出，对肾产生

30、毒性；本类抗生素对第八对颅神经有较大损害，可引起药物性耳聋，对儿童的毒性更大。氨基糖苷类抗生素与-内酰胺类抗生素配伍可降低两者的抗菌效价，其机制尚未完全阐明。,知识链接 氨基糖苷类抗生素的毒性和配伍,作用特点,对结核杆菌作用强. 临床上用于治疗各种结核病. 尤其是对结核性脑膜炎和急性浸润性肺结核疗效好 对尿道、肠道感染、败血症有效,第四节 四环素类抗生素,一、概述,四环素类抗生素由A、B、C、D 四个环组成，是氢化并四苯的衍生物。,金 霉 素,天然四环素类,土 霉 素,四 环 素,半合成四环素类,米 诺 环 素,7-二甲氨基取代四环素类抗生素,硝 环 素,7-硝基取代活性增强，为高效和长效的半

31、合成四环素。,四环素类性状,均为黄色结晶性粉末，味苦。水中溶解度小，显酸碱两性。,稳定性,在干燥状态下稳定，遇光变色。,天然四环素在不同的酸、碱条件下分别发生脱水、差向异构化及重排反应等，生成脱水物、差向异构体及内酯结构的异构体，导致药效降低或失去抗菌活性。,盐酸多西环素 Doxycycline Hyclate,二、典型药物,性质,本品为淡黄色或黄色结晶性粉末；无臭，味苦。在水或甲醇中易溶，在乙醇或丙酮中微溶，在三氯甲烷中几乎不溶。微有引湿性，室温下稳定，遇光变色。 结构中既有酚羟基、烯醇羟基，又有二甲氨基，为两性化合物。 本品的固体在干燥条件下比较稳定，在酸、碱条件下酰胺键易发生水解反应。,

32、螯合反应：在近中性条件下 ,分子中的酚羟基、烯醇羟基及酮羰基能与多种金属离子形成不溶性螯合物。,螯合反应就是多齿的配位或者说络合反应。螯合剂是多齿的配位剂。多齿的意思就是一个配位剂可以与中心离子形成两个及以上的配位键。常见的螯原子主要是N,O和S。例子是一个NN型螯合物。,“螯”指螃蟹的大钳，此名称比喻多齿配体像螃蟹一样用两只大钳紧紧夹住中心体。,案例分析 “梅花K”假药案件,“梅花K”黄柏胶囊是国内某制药集团2001年生产的用于治疗泌尿系统疾病的消炎药，许多患者服用后出现呕吐、腹泻、消化道出血等症状，甚至出现肾功能衰竭、心脏骤停等严重后果。具某省药检所检测表明：该产品添加了过期变质的四环素，

33、其中四环素降解产物的含量远远超过国家允许的安全范围。,“梅花K”黄柏胶囊引起患者中毒的原因是什么？,第五节 氯霉素类抗生素Chloramphenicol Antibiotics,氯霉素类抗生素： 氯霉素 琥珀氯霉素 甲砜霉素,氯霉素Chloramphenicol,化学名：D-苏式-(-)-N- -(羟基甲基)- -羟基-对硝基苯乙基-2,2-二氯乙酰胺,结构特点,光学异构体,两个手性碳，有四个旋光异构体 1R，2R(-)或D-(-)苏阿糖型有抗菌活性,-,(-),旋光性,在无水乙醇中呈右旋性，在乙酸乙酯中呈左旋性 临床使用的合霉素是氯霉素的外消旋体，疗效为氯霉素的一半。,理化性质,1、性状： 白色或微黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦 甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，水中微溶,2. 稳定性：,本品性质稳定，能耐热 在干燥状态下保持抗菌活性5年以上 水溶液可冷藏几个月，煮沸5小时对抗菌活性亦无影响 中性、弱酸性(pH4.57.5)较稳定,在强碱性(pH9)或强酸性(pH8，使青霉素G失效。