药物的变质反应和生物转化

1、第一章药物变质反应和生物转化学习要求第一，掌握药物的水解和变性反应。第二，掌握药物的自动氧化变性反应。第三，熟悉药物的氧化代谢反应。第四，熟悉药物的水解及代谢反应。第五，了解药物的不同变性反应。第六，了解药物新陈代谢的结合反应。讲座内容一、药物的变性反应(a)药物的水解1.药物水解过程药物的化学结构对水解的影响影响药物水解的外部因素(b)药物的氧化1.药物的自动氧化影响药物自动氧化的外部因素二、药物的代谢反应(a)氧化反应(b)还原反应(c)水解反应(d)结合反应学习指导一、药物的变性反应药物的变质作用主要是水解、氧化、异构化、脱羧和聚合等。双水解及氧化反应是药物劣化最常见的反应。(a)药物的

2、水解如果药物水解产生新物质，就会变质。容易发生水解的常见药物结构是酯、酰胺、尿素、酰肼、糖苷、氨和活性卤化合物，其中酰基羧酸衍生物最常见。1.药物水解过程羧酸衍生物的水解主要由含电子的酰碳亲核剂(如)攻克，酰基碳原子以平面杂化到四面体杂化的过度状态形成新的c-y键，原始c-x键中断，离开，碳原子再次恢复平面杂化。离开酰基x组，与y组结合，也称为酰基转化反应。酯的碱催化水解是不可逆的，酯的催化水解是可逆的。2.药物的化学结构对水解的影响在羧酸衍生物中离开酸的酸性强的药物容易水解。羧酸衍生物在亲核组附近时，会发生分子内催化作用(即邻近作用)，从而加速水解。羧酸衍生物中不同取代基的电效应，使羧酸的酸

3、性提高，水解速度加快，反之水解速度慢。在羧酸衍生物中，如果羰基两侧有大空间体积的置换，空间掩蔽会导致空间堵塞变强，水解速度减慢。3.影响药物水解的外部因素水分的影响是：药物相对湿度越大，药物的结晶越精细，接触湿空气就越容易水解，因此，容易水解的药物储存时应避免与潮湿空气接触。药物的水解速度与溶液的pH (pH)有关，一般情况下，溶液的pH值增加，水解更容易。因此，将溶液调整为水解速度最低的pH值通常是延迟药物水解的有效方法。药物的水解速度与溶液的温度变化有关，一般温度升高，水解速度加快，实验规律是温度升高10 时水解反应速度提高2 4倍。因此，在药品的生产和储存过程中，要注意调节温度。部分重金

4、属离子的存在可以促进药物的水解，因此在药物溶液中添加复配剂乙二胺四乙酸钠(0.05%)，促进药物的水解。(b)药物的氧化药物的氧化性和还原性是药物的一般和重要特性之一。药物的氧化反应一般分为化学氧化反应和自动氧化反应。化学氧化反应大部分是在药物的制造过程和药物质量分析的氧化反应中发现的。自动氧化反应在药品的储存过程中与空气中的氧气相遇并产生氧化反应，因此很多药物产生了自动氧化反应，使药物变质。1.药物自动氧化在不同结构中c-h键的离解能不同，c-h键的离解能越小，就越容易分解自由基，容易发生均匀自动氧化，如果有光(如紫外线线)、金属离子催化剂和引发剂(如过氧化物)，催化剂都可以自动氧化。各种碳

5、氢键的分裂自动氧化的活性顺序如下：醛基c-h键 -c-h键t c-h键辅助C-H键梁C-H键苯酚由于苯氧基P-共轭，苯环的电子密度增加，苯氧阴离子容易形成，出现裂纹，容易自动氧化。在苯酚苯环上引入氨基、羟基、烷氧基、烷基等电子基时，环上的电子云密度增加，还原性提高，容易发生自动氧化。相反，引入电子系(羧基、硝基、磺、卤原子)时，环中的电子云密度减少，还原性降低，很难发生自动氧化。酒精的氧化发生在-c -C-H键的平均裂纹。学校没有-c -C-H键，因此很难氧化。二次醇的c-h键比c-h键低，因此容易氧化。Enol的自动氧化类似于苯酚，首先通过o-h键失去一个质子，生成隐氧负离子，然后发生自动氧

6、化。PH值增加，自动氧化反应活性增加，药物氧化容易变质。巯基药物的自动氧化，一般芳香或脂肪性巯基化合物具有还原性，硫原子的电负性比氧原子低，容易给电子，因此与酚羟基或酒精羟基相比，巯基容易氧化。胺类药物的自动氧化通常比芳胺更容易发生。芳胺中有芳基苯丙胺和肼，还原性强，容易发生自动氧化。杂环药物的自动氧化取决于所含的母核和母核的取代，氧化反应更复杂。吡啶杂环的氧化受杂环中n原子的影响，环上电子云密度分布不均匀，稳定性差。洒水分解会产生5-氨基-e -2，4-二烯醛，不饱和醛聚合形成有色聚合物，这是吡啶或衍生物光致变色的原因。吡啶环的稳定性也受取代体的影响，当环中有电子基底时，可以提高稳定性。但是

7、如果在环中引入电子基地，环中的电子云就会脱离域，稳定性大大降低。呋喃在空气中容易被水解氧化，产生丁烯酸，并用黑色树脂聚合。但是，有电子基础置换可以提高呋喃环的稳定性。吩噻嗪类药物也容易氧化，其母核被醌和磺胺类药物氧化。影响药物自动氧化的外部因素(1)氧气的浓度通常随着氧气的浓度升高，氧化反应加快，氧化也加剧。为了尽量减少氧气对药物的影响，为了尽量减少药物和氧气的接触，必须尽量填满安瓿，或在药液顶部填充不活泼的气体，例如CO2或N2。添加抗氧化剂也可以避免或延迟药物的氧化劣化。(2)光的影响光能将氧分子从基态转变为激发态，使其成为活性氧，主要是催化自由基的形成，并能催化均质和分裂自动氧化。药物分

8、子结构包括酚羟、共轭双键、诺替嗪环等，都在光的影响下氧化变质。容易氧化的药品必须避光保存，一般用棕色玻璃瓶或遮光容器装。(3)溶液酸碱影响特定药物的氧化还原电位，一般来说，还原性有机药物在碱性下容易氧化，在酸性下比较稳定。影响某种药物的后续反应，使其成为不可逆转的氧化。因此，药物制剂往往需要调节适当的pH值，以提高药物的稳定性。(4)温度的影响一般温度升高，化学反应速度加快。温度升高10 ，自动氧化反应速度加快2 3倍。因此，容易氧化的药品或制剂在制造和储存时要注意选择适当的温度条件。(5)金属离子的影响金属离子通常对某些药物的自动氧化起催化作用，例如Cu2、Fe3、Pb2、Mn2等。(。金属

9、离子的含量很少，但可以对自动氧化反应起到催化作用。为了避免金属离子对药物的自动氧化反应起催化作用，通常可以向药物中添加适当的复配剂(乙二胺四乙酸钠)，以减少金属离子的含量，提高药物的稳定性。(c)药物的其他变质反应1.药物的异构化反应部分药物在制造或储存过程中分子异构化，降低药物的药物活性或失去药效。2.药物的脱羧基特定药物在特定条件下容易发生分子脱羧基反应，从而降低药物的疗效或失去活性。3.聚合反应维生素K3光照射后变成紫色，因为它是用分子化合物分解聚合的。二、药物的代谢反应(a)氧化反应1.含有芳环氧化芳环的药物在肝脏微细胞色素P-450酶的催化下，将氧原子放入芳环中，首先形成环氧化物中间

10、体，单个芳环中的环氧化物不稳定，自发重排，主要是苯酚形成过程称为羟基化。2.脂肪碳氢化合物和脂质碳氢化合物的氧化长链烷基化常在空间阻力小的链末端氧化，产生-羟基或-1羟基化合物。3.胺氧化药物中常见的胺药物是以脂肪族或芳香族的博、种、三次胺等形式构造的，其中三次胺容易发生n-氧化，形成n-氧化物。烯烃的氧化烯烃可以用环氧化物代谢。环氧化物是活性中间体，可以与水结合成二醇，也可以与谷胱甘肽等结合。5.酒精和醛的氧化醇和醛被非微粒体酶系氧化成相应的醛和羧酸。6.在其他氧化反应剂的分子结构中，氮、氧、硫等其他原子中的烷基化反应，在代谢氧化中，烷基的氢和氧形成羟基，酰胺类产生甲醇胺，尿素伴随着生成甲醇

11、胺，两者都不稳定，c-n或c-o键分别断裂，消除烷基化反应。(b)还原反应药物分子结构的羰基可还原为二级醇，芳香硝基和偶氮化合物可还原为芳香硼氨基，还原卤素减少卤素是身体处理外源化合物的另一种代谢方式。这样改性的羟基和胺进一步结合内源性物质和水溶性更大的代谢物，便于排泄。还有还原后起到药理作用的药。(c)水解反应因为体内与水和地质等一起运输药物，水解反应成为药物代谢的一般反应。羧酸盐水解酶(酯酶)广泛存在于血浆、肝脏、肾脏和消化系统中，能催化大部分酯类药物的水解。酰胺和肼由蛋白质水解酶催化水解。(d)结合反应1.与葡萄糖醛酸结合，具有羟基、羧基、氨基、巯基等官能团的药物或代谢物质，以及肝脏提供

12、的活性二磷酸脲葡萄糖醛酸，由特异性转移酶催化缩合，形成葡萄糖酸，排出体外2.与硫酸液的结合是含有羟基和氨基的药物或代谢产物，在磺基转移酶的催化下与硫酸酯和氨基甲酸酯相结合，排出体外。谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸、甘氨酸形成的三肽，含有巯基、氨基等亲核组，因此是一种与谷胱甘肽相结合的亲电化学性强的外源化合物。4.其他联合反应药物分子中有氨基、芳基烷基酸、芳基羧酸和杂环羧酸时，经常发生乙酰化反应，并在乙酰辅酶a的参与下收缩酰胺，使其失去活性，进行代谢。与氨基酸结合，甲基化反应等代谢途径也可能发生。考试题a型问题(最佳选择题)(问题1-30)1.药物容易发生水解劣化的结构希思罗卡维尔；b苯环；c内酯

13、；d羧基；e苯酚羟基；2.药物容易自动氧化变质的结构希思罗卡维尔；b苯环；c内酯；d羧基；e苯酚羟基；羧酸衍生物酯的水解亲电更换；b亲核替代；c亲电子添加；d亲核添加；e亲电子附加和亲核替代；4.下一步羧酸衍生物的水解速度从大到小酰基酰胺酸酐苯酚酯醇酯脲肼；B-酰基酰胺酸酐肼苯酚酯酰基脲；c酚酯酰基酰胺酸酐醇酯脲肼；d酰基酸酐苯酚酯醇酯脲肼酰胺；酰肼酰酰胺酸酐苯酚酯醇酯尿素；阿司匹林在中性水溶液中可自动水解，除了苯酚酯的水解比较容易外，还有相邻的羧基a相邻支助作用；b电子共轭；c空间位置电阻；d电子诱导；电子分子间催化；6.利多卡因酰胺键的水解不容易，因为可以生成酰胺键的两个相邻甲基a相邻支助

14、作用；b电子共轭；c空间位置电阻；d电子诱导；电子分子间催化；7.药物中最常见的酰胺、酯、糖苷等通常在溶液的pH值增加时a没有水解；b水解更容易。c水解越不容易；d水解度不变。e水解度不确定。8.药物的水解速度与溶液的温度变化有关，一般温度升高水解速度保持不变。b水解速度下降；c提高水解速度；d水解速度慢后速度快。e水解速度快则慢。9.一些重金属离子的存在可以促进药物的水解，因此在这些药物溶液中添加复配剂乙二胺四乙酸钠作用是a溶液酸度增加；b增加药物碱性。c增加药物还原性。d增加药物的氧化性。e缓解药物的水解性；10.药物的自动氧化与药物高锰酸钾反应；b过氧化氢反应；c空气中的氧反应；d硝酸反

15、应；e重铬酸钾反应；11.各种碳氢键的分裂自动氧化的活性顺序随着强烈的减弱依次进行A -C-H键t c-h键辅助C-H键bo c-h键B-t c-h键-c-h键辅助c-h键梁c-h键c二次c-h键t c-h键-c-h键bo c-h键D berc-h键二次c-h键三次c-h键-c-h键E-t c-h键B-H键二次c-h键-c-h键12.在酚环中引入氨基、羟基、烷氧基、烷基等电子基的时候a自动氧化减速；b自动氧化不变性；c自动氧化加速；d自动氧化速度慢后快。e自动氧化速度快后速度慢。13.在酚环中引入电子系(羧基、硝基、磺、卤原子)a自动氧化减速；b自动氧化不变性；c自动氧化加速；d自动氧化速度慢

16、后快。e自动氧化速度快后速度慢。14.对影响药物自动氧化的以下外部因素的叙述不正确的是氧浓度影响；b光的影响；c水分的影响；d溶液酸碱影响；e温度的影响；15.对影响药物水解的以下外部因素的叙述不正确的是a水分的影响；b氧浓度影响；c溶液酸碱影响；d温度的影响；e重金属离子的影响；16.以下药物的自动氧化反应容易发生的顺序17.容易自动氧化的药，以下哪种方法能提高稳定性a氧气浓度增加；添加b氧化剂。c长露水在空气中。d紫外线照射；e添加抗氧化剂；容易自动氧化的药物，储存的时候a露珠在空气中。添加b氧化剂。c日光照射；保留d阴影；e添加重金属盐；19.容易自动氧化的药可以添加以提高稳定性重金属盐；b氧化剂；c通过氧气；d造影剂(EDTA)；e过氧化氢；20.羧酸衍生物的酯化合物易于水解，可以添加以提高稳定性合作制(EDTA)；b重金属盐；c高温加热；d强碱性溶液；碳酸钠测试液；21.为了用容易水解的药物提高稳定性添加氧化剂。b添加重金属盐；c高温加热；d添加抗氧化剂；调整E pH值；22.含有芳环的药物的体内代谢通常通过减少芳环；b更换芳环；c芳环羟化；d芳环卤化；e芳环烃化；