口服固体制剂研发流程

1、口服固体制剂的开发工艺目录一、立案二、项目研究开发的前期准备三、处方技术研究四、试制和清扫的事前验证五、质量研究六、稳定性研究七、流程验证和清洗验证八、申报资料九、注册申报和现场审计适用范围：本标准操作流程适用于口服固体制剂的开发，代表类别为化学药品注册的3种或5、6种。 关于创新性药物的开发，可以参考本规章中记载的内容，但并不限定于此。一、立案关系面很广，这次无视。 的双曲馀弦值。 的双曲馀弦值。二、项目研究开发的前期准备1 .产品信息调查：根据立案报告，更新检索知识产权，确认没有侵权的可能性。 然后，对处方的技术设计、质量标准的建立等进行深入的文献检索，有条件的，必须取得进口质量标准或国内

2、注册标准。2 .制定实验方案制定了详细的制剂实验方案和分析实验方案，明确了项目参与者、项目合作部门及相关人员的具体工作内容和干预时间。3 .实验准备：3.1购买参比制剂：优先进口或本地化生产的原研制品如果不能得到原研制品，就可以采用在质量好的发达国家上市的药品(ICH加盟国美国、欧盟、日本等国家的同品种的仿制品)。 上述国家产品已经进口到中国时，优先采用进口产品。得不到满足上述要求的参比制剂时，应在充分考虑问题合理性的基础上，多采用国内上市的主流产品，进行深入的比较研究，申报的产品质量可以达到其中最佳的产品质量。3.2原料采购：向几家制造商单独索取样品，进行质量比较后，可以购买质量好的原料药(

3、需要提供原料制造商的资质、登记证、质量标准、检查报告、购买合同、发票等证明书文件)。购买3.3列和对照品：在分析原料质量标准和所查询制剂质量标准的基础上，制定质量标准方案。 在向原料供应商了解产品色谱条件后，再购买柱和对照品。对照品的选定标准：定量用对照品需要购买USP、EP或检验所的产品，定性用对照品也可以购买Sigma公司的产品。3.4购买辅助材料：根据国内辅料的应用情况，合理分析原研药的处方组成后，索取不同厂家的赠送样品，经过事先的实验比较后，购买质量好的辅料(生产部门现有辅料可以申请直接采用，新购买的辅料可以向对方申请辅料厂家的资质、辅料登记证、质量标准辅助材料的选定标准：没有优先药用

4、级别的药用级，口服制剂可以选择食用级。 如果也没有食用水平，请考虑更换辅助材料。3.5购买包装材料：参考制剂获得购买或正确的文献信息后，参考参考制剂的包装材料，根据公司情况，购买相应的包装材料(生产部门现有的包装材料可以直接申请收据，新购买的包装材料可以向对方申请包装材料制造商的资质、包装材料登记证、质量标准、检查报告、购买合同、发票等证明书3.6设备专用备件的订购根据事先实验样品进行设备用品的订货(如冲孔、包装模具)，这些零件的订货由研发部提供样品，设备科可联系设计图纸，经主管领导批准后购买。4 .制作材料总账，准备仪器设备的使用记录，制定预约计划。三、处方技术研究：1 .原料及参比制剂的检

5、查：小供试原料药应根据质量标准进行重要项目检查，满足要求。对参比制剂进行全面检查(尺寸、单层、硬度、衰变、有关物质、含量等)，检查项目不限于制定的制剂质量标准，固体口服制剂应对参比制剂进行多种溶出曲线测定。 通过对这些项目的检查，可以知道参比制剂的基本性能，为自我开发剂的开发确立质量目标。2 .小试处方技术的探索2.1原料适应性试验(1)通过前期的信息调查得知原料性质比较稳定，对辅助材料和保存条件没有什么要求的；如果能调查原研药的处方组成，制作的辅助材料的种类、制造商和原研药一致时，根据不能进行此试验的原研药的处方，增加辅助材料的种类，找不到只需要增加辅助材料的适合性试验的处方组成时，就进行辅

6、助材料适合性试验。具体做法：以药物稳定性研究指导原则为参考，将替代辅料分别与主药按一定比例混合，取一定量，在高温60度、强光、高湿(RH75%、RH92.5% )下进行试验。 分别于0日、(5日)、10日进行采样，重点考察性状、(含量)、有关物质等。 同时分别对原料药和辅助材料进行并行对照实验，判别原料药自身的变化还是辅助材料的影响。(2)完全不了解原料的性质，或者通过信息调查得知原料的性质不稳定，对辅助材料和保存条件有特殊要求的；调查原研药的处方组成，也提出原料适应性试验。 根据原研药厂家的不同，稳定性也不同，杂质的种类也有可能不同。2.2处方筛选通过上述原辅助材料的相容性试验，对主药的稳定

7、性得到了基本的认识。首先，根据辅助材料的通常使用量和通常的技术(参照药用辅料大全、FDA的惰性成分指南库等)，以制剂的基本性能(例如，口服固体制剂粒子的压力性、流动性和片剂的硬度、断齿、干燥重量等)为指标进行初步的筛选。选取12个基本性能合格的处方样品，进行多种介质溶出曲线的测定，与原开发剂相比，找出差距，调节辅助材料的用量和浓度，使溶出曲线相似。考察小试验的重要工艺参数(如造粒转速、干燥温度等)进行筛选，初步确定制造工艺。2.3初步验证技术用制作的处方技术扩大生产13批，样品规模片剂的参考值为1000片/批。样品检查(检查标准是参照原研、国内首模或国内主流产品、药典等制定的本产品质量标准方案

8、，草案不得低于仿制标准。 产品合格、与参比制剂质量一致时，确定处方技术的产品不合格时，再次进行处方工艺的筛选。2.4影响因素试验参照药物稳定性研究指导原则。 将通过上述初步验证调制的样品与原来的研究产品进行了影响因素的研究。 产品和原研药的稳定性相似的话，认为较小的处方流程基本上是可行的，否则就重新进行处方流程的筛选。此时，建议同时放置裸片和包装后的样品。 降低包装材料不兼容的风险。四、试制和清扫的事前验证1、试制批次：根据法规要求和公司现状制定试制批量。 试制生产中使用的设备必须与将来大生产中使用的设备相同或原理和设备参数相同，产量在今后大量生产的1/10以上，至少不是10000个制剂单位。

9、2考试开始前必须具备条件制作中间体和成品的质量标准方案、检测SOP、检测记录。 制定完成原料、包装材料的质量标准、检测SOP、检测记录。 具体的文件格式可以参照质量部目前的模板。 所有文件都必须在得到审计批准后再实施。对原料供应商进行审计。购买过程中试用原料、包装材料，进行检查，发行检查报告。建立称量记录、设备使用记录和材料总账。 检查设备的IQ/OQ/DQ等文件是否齐全(新购买的设备的PQ可以与试制品同步进行)。制定试制技术验证方案、流程规程、SOP、批量记录等，确定参加试制技术验证的人员和分工。 具体的文件格式可以参照质量部目前的模板。 所有文件必须在得到审计批准后再实施。建议同时进行一批

10、以上的清洗事先验证(如果同时进行，则需要制定清洗事先验证方案)。确认生产、时间、场所、人员和设备，提交试制生产申请，对相关人员进行文件训练和评价。 培训签名表和样品原件由人事部保管，试制报告书附上复印件。3试制品：制作试制生产验证报告，填写工厂生产3批样品(不含备用批次)的生产批次记录。 如果要进行清洗预验证，则必须运行清洗预验证报告。试制产品要求全部检查，发行检查报告。4个样本：中试三次样品均加速40(40不稳定时需要30，建议同时放置两个温度条件)，保留长期25下的样品。五、质量研究在药品开发中，质量研究是重点。 借鉴指导原则，将质量研究分为四个部分：质量研究项目的选择和方法初步确定了质量

11、标准的方法学验证质量比较研究质量标准的制定。1 .质量研究项目的选择和方法初步确定。遵循“贵也可以不低”的原则。 结合所查询产品的质量标准(原料药标准、原研标准、国内初模造标准、药典标准)、药典对具体剂型的要求和先验试验结果，确定了质量标准方案。 关于国家药品标准中收录的项目，首先必须考虑标准中收录的检查方法的国家药品标准中没有收录的情况下，必须检索文献，根据试验寻找合适的检查方法的多种检查方法共存的情况下，必须通过初步的比较试验决定方法例如，有关物质检测方法有多种的情况下，如果能得到杂质对照品，就要用杂质对照品确认方法的可行性，要求有效的检测、分离度、系统的适用性等。 如无杂质对照品，进行强

12、制分解试验，初步判定检测方法的可行性，要求分解杂质的有效检测、系统的适用性、材料平衡等满足要求。2 .质量标准的方法学验证：具体可以分为方法的初步验证和系统的方法学验证两个方面。2.1质量标准的初步验证(试制前完成):符合处方技术筛选检验时，是质量标准的初步验证过程。 例如，辅助材料的适用性试验、参考制剂和小样品的比较检查、小样品的影响因素试验等，可以对方法的可行性进行初步判断。这个阶段的方法学研究以验证国家标准中的检测方法和条件是否适用为重点，重点考察方法的专业性和正确性。 方法学的研究结果显示方法不适用时，首先分析原因，调整处方技术等，在不能确认方法适用原因的一些极端条件下，考虑建立新的检

13、测方法，新方法首先根据化学药品质量管理研究的指导原则进行研究，并通过比较研究2.2系统的方法论验证：在初步验证的基础上，对质量标准进行系统的方法学验证是必要的。 方法学验证所用的样品必须采用一定试制规模的样品(可以理解为样品)。 其中重要的是物质、含量、溶出度、微生物检查的方法学验证。系统的方法验证内容可参考CDE 化学药品质量研究分析方法学验证指导原则，可验证的标准可参考CDE相关电子出版物(一)有关物质验证的内容和可接受的标准；以CDE电子刊物有关物质分析方法验证的可接受标准简介 (黄晓龙)为参考，验证物质检查方法时，参考的允许标准如下a .精度这个指标主要通过回收率来反映。 验证时，一般

14、根据有关物质的定量限制和质量标准中的该杂质的限制，要求分别调制3份3种浓度的供试验品溶液(例如，如果某杂质的限制为0.2%，则分别调制该杂质浓度为0.1%、0.2%、0.3%的杂质溶液空白辅助材料量为100%，分别测定其含量，将实测值与理论值进行比较计算回收率，并计算回收率数据的相对标准偏差(RSD )。本项目可接受的标准为，各浓度下的平均回收率必须在80%-120%之间。 如果杂质的浓度是定量限制，在该浓度下的平均回收率可缓和为70%-130%。 相对标准偏差在10%以下。b .线性线性一般用线性回归方程式的形式表示。 具体的验证方法是，定量地在一定的浓度范围内调制6份浓度不同的供试验液，分

15、别测定其杂质峰的面积，计算相应的含量。 以含量为横轴(x )，峰面积为纵轴(y )，进行线性回归分析。可接受的标准是回归直线的相关系数(r )必须小于0.990，y轴截距必须在100%响应值的25%以内，且响应系数的相对标准差必须在10%以下。c .精度再现性：调制6个杂质浓度(一般为0.1% )相同的供试溶液，分析人员尽可能在相同条件下进行试验，得到的6个供试液的含量的相对标准偏差在15%以下。中间精度：制备6个杂质浓度(一般为0.1% )相同的供试溶液，分别由2名分析人员用不同的仪器和试剂测定，得到的12个含量数据的相对标准偏差在20%以下。d .专业属性可接受的标准是，空白对照应该不干扰

16、，该杂质峰值应该与其他峰值完全分离，分离度必须在2.0以下。 主峰纯度应该满足要求。 进行了酸、碱、氧、高温、光等条件下的破坏试验，分离度也应满足要求。e .检测极限杂质峰值和噪声峰值信号的强度比必须在3以下。f .定量限制杂质峰值和噪声峰值信号的强度比必须在10以下。 另外，调制6份最低定量极限浓度的溶液，测定的溶液的杂质峰保持时间的相对标准偏差为2.0%以下，峰面积的相对标准偏差为5.0%以下。g .耐久性分别考察了使用流动相对率变化5%、流动相pH变化0.2、柱温度变化5、波长变化5nm、流速相对值变化20%及3个不同批号的柱测定时的色谱行为的变化，每条件各测定2次。 可允许的标准是，各

17、杂质峰的拖尾因子必须超过2.0，杂质峰和其他成分峰必须达到基线分离的各条件下的杂质含量数据(n=6)的相对标准偏差在2.0%以下，杂质含量的绝对值不在0.1%以内h、系统适应性调制了6份相同浓度的杂质溶液进行分析，该杂质峰面积的相对标准偏差必须在2.0%以下，保持时间的相对标准偏差必须在1.0%以下。 此外，杂质峰的尾随因子不得超过2.0，理论级数应符合质量标准的规定。I .溶液的稳定性根据分析方法分别配置对照品溶液和供试品溶液，平行测定主成分和杂质含量2次后，分别储藏在室温和冰箱的冷藏室(28)，在1、2、3、5和7天内分别平行测定主成分和杂质含量2次。可接受的标准是，主成分含量变化绝对值在2.0%以下，杂质含量绝对值在0.1%以内，不得新出现超过报告限度的杂质。(2)含量检验验证的内容和允许标准：以CDE电子刊物含量测定分析方法验证的可接受标准简介 (黄晓龙)为参考，验证含量测定方法时，可以参考的容许标准如下a .精度这个指标主要通过回收率来反映。 验证时，一般分别配制浓度为80%、100%和120%的供试验品溶液各三份，以空白辅助材料量为100%，测定各自的含量，比较实测值和理论值，计算回收率。可接受的标准是，各浓度下的平均回收率在98.0%102.0%之间，9个回收率数据的相对标准偏差(RSD )必须在2.0%以下。b .线性线性一般用线性回