外包葡聚糖四氧化三铁纳米粒子

1、摘要：通过六水三氯化铁与醋酸钠，乙二醇，二甘醇共混密闭加热的方法制备纳米级四氧化三铁粒子，再经过PH=8下常温搅拌在其表面包覆盐酸多巴胺。通过X射线衍射分析（XRD），扫描探针显微镜（SEM），分析其包覆前主要成分，表面形貌以及粒径大小。通过X射线衍射分析（XRD），扫描电子显微镜（SEM）通过红外衍射谱分析其包覆后主要成分，表面形貌，粒径大小以及表面主要成分。探讨外包覆葡聚糖的Fe3O4纳米粒子在医学上的应用及前景。关键词：Fe3O4 纳米粒子 葡聚糖 外包覆bstract: through the ferric chloride hexahydrate and sodium acetate

2、, glycol, diethylene glycol method of blending airtight heating preparation of nanometer level four oxidation SanTie particle, repass PH = 8 on their surface under normal temperature stirring coated hydrochloric acid dopamine. By means of X-ray diffraction analysis (XRD), scanning electron microscop

3、y (SEM), analyzes its former main ingredients, coated surface morphology and size. By means of X-ray diffraction analysis (XRD), scanning electron microscopy (SEM) through infrared diffraction spectrum analysis after the main ingredients, coated surface topography, the particle size and surface main

4、 ingredient. Explore the overburden glucan outsourcing Fe3O4 nanoparticles in medical applications and prospects.Keywords: Fe3O4 nanoparticles glucan outsourcing coated目录前言1一超顺次纳米粒子的应用11超顺磁性氧化铁增强的磁共振成像在肝占位病变诊断中的价值.11.1与CECT比较.21.2 与MRI 平扫比较.21.3与MRGd - DTPA增强扫描比较22磁性氧化铁纳米材料在生物分离的应用32.1磁性氧化铁纳米材料在细胞分离

5、方面的应用32.2 磁性氧化铁纳米材料在蛋白质和核酸分离中的应用.43 磁性氧化铁纳米材料在生物检测中的应用53.1基于磁学性能的生物检测53.2类酶催化特性在生物检测中的应用5二，四氧化三铁纳米粒子的制备方法61共沉淀法62水解法63水热法64微乳液法.65溶胶凝胶法76热分解法.77超声化学法.7三 纳米四氧化三铁粒子的表面改性.71 静电自组装改性法72沉淀反应改性法.73 表面化学改性法74 溶胶凝胶法改性8材料和方法8仪器：.8试剂8实验步骤8实验1.8实验2（对比实验 乙二醇与二甘醇比例对调）8实验3（对比实验 乙二醇与二甘醇比例调整为1:1）.8实验4（对比实验 减少反应时间为1

6、0小时）.9实验5（对比实验 增加反应时间为20小时）9实验6（对比实验 提高反应温度为220）9实验7（对比实验 降低反应温度为160）9四氧化三铁粒子的包覆9实验结果及表征10实验110实验2.10实验3.11实验4.12实验5.12实验6.13实验7.13结论14参考文献15-17前言Fe3O4纳米粒子具有超顺磁性，磁致热效应等纳米效应，可用于核磁共振成像（MRI），药物传递，生化分离细胞和组织热疗以及DNA序列检测。在医学方面显示出了其巨大的研究价值和应用潜力。但是普通的Fe3O4纳米粒子并不能直接作用于人体，因为未改性的Fe3O4纳米粒子在人体内会引起血浆蛋白的非特异性吸附，使得其被

7、皮内网状系统清除。而且纳米粒子高的比表面积使其表面能很高，会导致磁性纳米粒子间极易聚集，减少其本体的超顺磁性。为了能够提高磁性纳米粒子的生物相容性和稳定性，需要对纳米粒子进行表面改性。一种较新颖的方法采用盐酸多巴胺这种多葡糖基团对其进行外层包覆。一，超顺次纳米粒子的应用1超顺磁性氧化铁增强的磁共振成像在肝占位病变诊断中的价值肝脏病变的检出与定性一直是影像学研究的重点与难点之一。CT、磁共振(MRI) 的问世,使这一领域有了突破性的发展。但某些病变,在常规CT、MRI 平扫和增强扫描中与正常肝组织之间密度/ 信号差较小使得诊断易漏诊及误诊或定性困难。为弥补这一不足,各种用于肝脏的特异性对比剂应运

8、而生,超顺磁性氧化铁(SPIO) 就是其中之一。超顺磁性氧化铁(SPIO) 是由氧化铁核心颗粒包被多聚糖而形成的一种直径为30100nm 的颗粒物质,进入血液后,80 %迅速被肝窦壁上的Kupffer 细胞吞噬,并在该种细胞内成簇分布 3 。由于SPIO 对外加磁场敏感,在较弱的磁场中可获得巨大的磁矩,在细胞内成簇分布的SPIO 粒子局部扩增外加磁场,使磁场不均匀,水分子穿过不均匀的磁场时,加速了质子的失相位,使组织的横向驰豫时间 明显缩短,信号降低。SPIO 缩短横向驰豫时间的同时,也缩短 驰豫活化比值R2R1 为44 。因此,正常含有Kupffer 细胞的肝组织,SPIO 增强后,横向驰豫

9、时间信号下降明。,Poeckler 等人4的报道,肝实质信号较增强前下降74 %。而在以细胞克隆式生长的不含Kupffer 细胞的恶性肿瘤或Kupffer 细胞减少或功能下降的病变则SPIO 增强后信号不变或下降程度小(良性占位病变如FNH、腺瘤等平均降低20 %,恶性肿瘤无明显降低5 ) 。因此,SPIO 增强扫描增加了病灶与肝实质的信号对比,达到提高检出率,帮助定性诊断的目的。但是SPIO 增强扫描并不能如螺旋CT增强扫描(CECT) 与核磁共振Gd - DTPA 增强扫描那样提供病灶血供及演变情况的信息,故在定性诊断方面存在不足。1.1 与CECT比较CT反映的是病灶与正常肝组织之间的密

10、度差异,增强病灶内对比剂浓度及随时间演变的信息判断其血供特征。其空间分辨力好但是组织分辨力相对较差,而多数微小占位与肝实质密度差异不大,血供变化也不明显,如较小的恶性肿瘤、非典型性结节伴微灶性肝细胞癌、部分肝硬化背景下的非典型增生结节、小的局灶性结节性增生(FNH) 等,加上受扫描层厚、延迟时间以及部分容积效应等因素的影响,这些病变的发现及定位较为困难。SPIO 增强后的MRI 成像能提供很好的组织分辨力,能够大大提高上述情况下病灶与肝实质的信号差,从而提高对这些微小病变的检出率。Reimer 等人6 对30多 例肝占位病变的研究中发现,在病灶检出率方面,SPIO 增强后MRI 成像可达95.

11、14 % ,联合平扫达97.11 % ,高于CECT扫描(89.168 %) 。特别对于少血供肿瘤的检出,具有一定的优势。张雪等人7 对29例肝癌病灶检查后发现,SPIO 增强后的MRI 成像较螺旋CT增强扫描提高66 %;主要是直径 1cm 的病灶的检出率大大增加。Zheng 等人8研究也发现,对于直径 1cm 的肝占位病变中,MRI 平扫加Gd - DTPA 增强扫描的检出率为98 % ,MRI 平扫加SPIO 增强扫描可达100 %。但是二者差异无统计学意义。这是因为二者所反映的信息的不同,对于不同的病变各有优势。对于囊肿、血管瘤、大肝癌等占位病变,二者均能准确鉴别13 。对于新生血管少

12、的恶性病变与良性病变的鉴别 ,Gd - DTPA 增强扫描很难通过其血供特征反映其特点,但SPIO 增强扫描则可通过反映其内的Kupffer 细胞的含量加以区别,所以在这些疾病的定性方面SPIO 增强扫描较Gd - DT2PA 增强扫描有一定的优势。对于肝硬化背景基础上的结节性病变,如果怀疑有癌变,SPIO 增强扫描较Gd - DTPA增强扫描更敏感和准确14。在费用方面来说, Gd - DTPA 的价格较SPIO 低得多。因此,目前SPIO 增强扫描只能作为一种补充检查方法。总的来说,MR 平扫加SPIO 增强扫描在肝脏占位病变尤其是直径9时，溶液中开始生成Fe3O4粒子。优点：工艺流程简单

13、,产物纯度高,粒子分散性较好。缺点：工艺参数不易控制。3水热法40将FeCl3与FeCl2按1:1.75摩尔比溶解于蒸馏水中，搅拌均匀，在水浴锅中加热到60，将碱快速滴加到混合液中并搅拌，至溶液pH为6.5，再缓慢滴加碱调溶液pH到914，反应0.5h，制得Fe3O4粒子的前驱物。再将纳米Fe3O4粒子的前驱物转入水热反应釜中的，加热至160，反应5小时得到Fe3O4粒子。优点：原料易得、粒子纯度高、分散性好、晶形好。缺点：对设备要求高。4微乳液法41将一定浓度FeSO4和FeCl3按比例配制混匀，以混合液为水相配制W/O型微乳液A；NaOH按照同样的方法制得微乳液B。室温下通入N2，向定量的

14、微乳B中逐渐滴入微乳A，反应一段时间，得到黑色的产物为Fe3O4。水浴陈化破坏微乳体系，然后用乙醇、丙酮、蒸馏水反复洗涤数次，磁铁分离，低温真空干燥得纳米Fe3O4黑色粉末。优点：粒径分布窄、形态规则、分散性好。缺点：纳米粒子晶型结构不完整, 粒子表面易被污染物。5溶胶凝胶法42首先，利用超声波振荡器将四氧化三铁分散为粒子，然后将超声分散的四氧化三铁磁性粒子加入浓聚二氧化硅溶胶中，与丙酮，去离子水，安睡混合形成油包水型乳液。经过置换洗涤和热处理后，制备出单分散的球形磁性微球。优点：反应温度较低,纳米粒子粒径很小,且粒径分布均匀,晶型和粒度可控。缺点：产物干燥后收缩大,后期应用困难。6热分解法：

15、43100ML干燥的2-吡咯烷酮加入10mmol乙酰丙酮Fe（acac）3，转入250ML的三颈瓶中，除去空气。氩气保护下磁力搅拌，加热至245，沸腾回流3小时停止加热，冷却至室温，得到四氧化三铁粒子。优点：粒径可控且表面无污染。缺点：成本较高，制备条件较难控制。7超声化学法：44在氮气保护下，往溶有铁离子和亚铁粒子的溶液中通入氨气，于30下超声分散60分钟，溶液中出现黑褐色沉淀产物；冷却至室温，用蒸馏水、乙醇洗涤数次，真空干燥，得到四氧化三铁纳米粒子。优点：纳米粒子具有多功能性。缺点：条件要求较复杂且提纯较难.三 纳米四氧化三铁粒子的表面改性1 静电自组装改性法静电自组装是近年来新出现的一种

16、表面改性方法。他通常以水位溶剂，技术简单易行并且无须特殊装置。主要依靠固定PH值下包覆物与被包覆物在水溶液中所带电荷不同，通过异种电荷相互吸引达到包覆的目的。2沉淀反应改性法沉淀反应改性法是通过无机物在四氧化三铁粒子表面进行沉淀反应进行包覆。例如表面包覆Si02的磁性粒子，由于SiO2的位阻作用，使得纳米粒子无法团聚和继续生长，从而保持较小的晶粒尺寸。4 溶胶凝胶法改性溶胶过程是指武技前驱体经过各种反应成为网状结构。SiO2是这种方法改性四氧化三铁应用较为广泛的一种表面修饰剂。通常是以正硅酸乙酯为主要原料，通过优化水解条件使得SiO2包覆在四氧化三铁粒子上，从而达到包覆改性的目的，提高四氧化三

17、铁粒子的稳定性。3 表面化学改性法利用化学方法，例如有机物中的官能团在四氧化三铁粒子表面的吸附或化学反应来进行包覆使其表面有机化，这是目前主要采用的四氧化三铁粒子表面改性法，反应所用的表面改性剂多为阴离子表面活性剂和非离子表面活性剂。阴离子表面活性剂是借助库仑力与四氧化三铁相互吸引从而进行包覆，非离子表面活性剂对四氧化三铁粒子表面的包覆主要是通过范德华力和氢键的形式。本实验的盐酸多巴胺包覆表面改性，就是属于表面化学法改性。当溶液PH值调至合适值时，多巴胺就会包覆溶液中的物质。現有修飾物質表層的方法，相當受到材質的限制，但是多巴胺能夠針對多種物質表面普遍應用，大部分的物质都能被多巴胺所包覆，且包

18、覆的操作过程简单。开发简单和方便的能用于多种类表面改性的材料是具有挑战性的,和一些广义的方法不同。文献的作法是激发蚌类湿面胶分泌的蛋白质,生物研究发现，蚌类可以附在几乎所有类型的无机和有机表面(12),包括一些经典的聚乙烯材料(PTFE)(图1A)。其原因是它们能分泌某些胶类蛋白质。多样化贻贝的胶粘剂可能在于氨基酸组成的蛋白质中，其组成接近于氨基酸和赖氨酸。含多酚化合物和其他的表现结合剂和无机涂料),包括多巴胺进行电极包覆(;然而,有机表面涂层更加难以捉摸。邻苯二酚和赖氨酸从附着力来说是至关重要的材料, 我们鉴定出多巴胺作为一种小分子化合物所含有的功能(图1两个功能E) 我们的分析表明,这个简

19、单的结构模拟采取我们的分析表明,贻贝脚蛋白是一个功能强大的基础材料自发形成沉积薄聚合物薄膜在几乎任何散装材料表面的薄膜很容易沉积改变成多种功能性用途。将被包覆物沉浸在的稀释多巴胺的缓冲溶液，缓冲液的酸碱度与典型的海洋环境相当(2毫克的多巴胺 10%的三羟甲基氨基甲烷,pH值8.5),自发的沉淀使得被包覆物包覆一层薄膜(图1,F为H)材料和方法仪器：25ML密闭加热管 电加热套 磁力搅拌器 X射线衍射仪（XPert PRO 荷兰帕纳科公司生产） 扫描探针显微镜（SPI3800N 日本精工生产） 红外光谱仪(UV-3150 日本岛津公司生产)试剂：六水三氯化铁 醋酸钠 乙二醇 二甘醇 盐酸多巴胺

20、三羟甲基氨基甲烷（Tris）Fe3O4纳米粒子的制备：实验步骤实验1：六水三氯化铁（0.54g），醋酸钠（2.0g）充分溶解在7ML乙二醇与13ML二甘醇的混合溶液中，在密闭条件下加热至200反应15小时，反应冷却至室温后进行抽滤，所得到的黑色沉淀以水和乙醇清洗数次后真空干燥12小时备用。反应共生成四氧化三铁0.2229g实验2（对比实验 乙二醇与二甘醇比例对调）六水三氯化铁（0.54g），醋酸钠（2.0g）充分溶解在13ML乙二醇与7ML二甘醇的混合溶液中，在密闭条件下加热至200反应15小时，反应冷却至室温后进行抽滤，所得到的黑色沉淀以水和乙醇清洗数次后真空干燥12小时备用。反应共生成四氧

21、化三铁0.1402g.反应产率降低实验3（对比实验 乙二醇与二甘醇比例调整为1:1）六水三氯化铁（0.54g），醋酸钠（2.0g）充分溶解在10ML乙二醇与10ML二甘醇的混合溶液中，在密闭条件下加热至200反应15小时，反应冷却至室温后进行抽滤，所得到的黑色沉淀以水和乙醇清洗数次后真空干燥12小时备用。反应共生成四氧化三铁0.1221g，反应产率降低实验4（对比实验 减少反应时间为10小时）六水三氯化铁（0.54g），醋酸钠（2.0g）充分溶解在7ML乙二醇与13ML二甘醇的混合溶液中，在密闭条件下加热至200反应10小时，反应冷却至室温后进行抽滤，所得到的黑色沉淀以水和乙醇清洗数次后真空干

22、燥12小时备用。反应共生成四氧化三铁0.1301g，反应产率降低实验5（对比实验 增加反应时间为20小时）六水三氯化铁（0.54g），醋酸钠（2.0g）充分溶解在7ML乙二醇与13ML二甘醇的混合溶液中，在密闭条件下加热至200反应20小时，反应冷却至室温后进行抽滤，所得到的黑色沉淀以水和乙醇清洗数次后真空干燥12小时备用. 反应共生成四氧化三铁0.2301g，反应产率无明显变化。实验6（对比实验 提高反应温度为220）六水三氯化铁（0.54g），醋酸钠（2.0g）充分溶解在7ML乙二醇与13ML二甘醇的混合溶液中，在密闭条件下加热至220反应15小时，反应冷却至室温后进行抽滤，所得到的黑色沉

23、淀以水和乙醇清洗数次后真空干燥12小时备用。反应共生成四氧化三铁0.2230g，反应产率无明显变化.实验7（对比实验 降低反应温度为160）六水三氯化铁（0.54g），醋酸钠（2.0g）充分溶解在7ML乙二醇与13ML二甘醇的混合溶液中，在密闭条件下加热至160反应15小时，反应冷却至室温后进行抽滤，所得到的黑色沉淀以水和乙醇清洗数次后真空干燥12小时备用。反应共生成四氧化三铁0.1203g，反应产率降低，反应后可见溶液中部分红褐色三氯化铁未反应。四氧化三铁粒子的包覆精确城取100毫克的铁和100毫克的盐酸多巴胺，溶于50ML缓冲剂（Tris-HCl缓冲剂 PH=8）中，室温下机械搅拌24小时

24、后抽滤，用水和乙醇清洗3-4次后真空干燥12小时。所得产物为外包覆多巴胺聚合物的四氧化三铁粒子。包覆后的组成、形貌等的表征实验正在进行之中。结果与讨论：产物的主要成分为纳米级的四氧化三铁，这种晶型的氧化铁具有磁性，符合作为医用造影剂的要求。在试验中对反应产生的四氧化三铁进行了多巴胺的外包覆，制备四氧化三铁纳米粒子针对溶剂配比，反应条件等做了6组对比试验，反应中乙二醇与二甘醇均为过量，其比例对实验结果影响不大，反应温度低于160时反应几乎不反应，反应温度应控制在200左右。反应时间低于10h时反应明显未完成，反应时间超过15h时产物产率无变化，反应时间应在13-15h。实验结果及表征实验1反应共

25、生成四氧化三铁0.2229g，XRD及电镜表征如下：测试结果XRD起始角= 5 终止角= 85 步宽= .02 波长=1.5406显示的峰有：2T=30.290 d=2.9483 l=477 2T=18.333 d=18.333 l=2482T=35.652 d=2.5162 l=1498 2T=36.164 d=2.4166 l=1642T=43.188 d=2.0930 l=421 2T=53.600 d=1.7099 l=250 2T=57.049 d=1.6136 l=521 2T=62.66 d=1.4810 l=579 2T=74.12 d=1.2769 l=164与文献上数据对比

26、，显示产物为四氧化三铁。用Scherrer公式：Dhkl=k/cos计算粒径：Dhkl=0.89*1.5406/2.5162*cos35.652经计算粒径为3.6nm电镜显示四氧化三铁粒子粒径为0.5-4nm符合作为超顺磁纳米颗粒的条件实验2反应共生成四氧化三铁0.1402g.反应产率降低。电镜表征结果如下将乙二醇与二甘醇比例对调后，对反应生成的四氧化三铁粒子的粒径无明显的影响，对反应产率有一定影响。实验3反应共生成四氧化三铁0.1221g，反应产率降低，电镜表征结果如下将乙二醇与二甘醇的比例调整为1：1后 产物的粒径仍然无明显变化，产率较之前有所降低，可知乙二醇与二甘醇的比例对反应产生的四氧

27、化三铁粒子粒径大小影响不大，对于反应产率有一定的影响。实验4反应共生成四氧化三铁0.1301g，反应产率降低，电镜表征结果如下缩短反应时间后，反应产率降低，从电镜可以看出，缩短反应时间后，产生的四氧化三铁粒子粒径变大。实验5反应共生成四氧化三铁0.2301g，反应产率无明显变化。电镜表征结果如下：延长反应时间后，反应产率并无明显变化，电镜结果显示，延长反应时间会使反应产生的四氧化三铁粒子粒径减小。（电镜照片上可以看出有数个0.1-0.5nm的微小粒子）经过对比可知，反应时间高于15小时时，反应产率为最高，同时反应时间对四氧化三铁粒子粒径有一定的影响。实验6反应共生成四氧化三铁0.2230g，反

28、应产率无明显变化。电镜表征结果如下：提高反应温度后，反应产率没有明显变化且产生的四氧化三铁粒子粒径也无明显变化，所以提高反应温度对实验并无优化作用，反应温度为200时已经是最佳的反应温度，提高反应温度只会浪费能源。实验7反应共生成四氧化三铁0.1203g，反应产率降低，反应后可见溶液中部分红褐色三氯化铁未反应。电镜表征结果如下：降低反应后，反应无法完全进行，部分三氯化铁未能反应。并且反应产生的四氧化三铁粒子有较为严重的团聚现象。结论本实验采用有机溶剂密闭加热的方法，目的是生产具有超顺磁性且粒径达到纳米级的四氧化三铁粒子。通过实验后表征可知，正常反应下所得到的四氧化三铁粒子粒径在1-4nm之间，

29、可以用作核磁共振造影挤及其他方面的用途。通过对比实验发现：1有机溶剂的比例会影响产物的产率，当乙二醇与二甘醇的比例为7:13左右时，反应产率较高。2反应时间对反应产率及产物粒径均有影响，反应之间应在15小时以上较为合适。3反应温度对反应的影响较大，反应温度低于180时，会出现反应不完全的现象且产生的四氧化三铁粒子粒径较大且容易团聚。反应温度设为200较为适宜，既不影响反应结果，也不会产生能源浪费的现象。4电镜显示，不加包覆的裸露纳米颗粒，具有较为严重的团聚趋势，团聚后影响颗粒大小并相应影响磁性性能，不利于后期应用，所以在后面的实验中必须对其加以包覆。超顺磁性四氧化三铁纳米粒子在医学及生物研究方

30、面都拥有广泛的作用，将成为日后必不可少的材料之一。现有的四氧化三铁纳米粒子制备和改性方法，各有优缺点。根据不同的要求对四氧化三铁纳米粒子用不同的制备方法和改性方法才能使其发挥更高的作用和效果。参考文献1 滕皋军, 居胜红. 开展干细胞标记和MR 活体示踪研究推进分子影响学发展. 中华放射学杂志, 2006,40(2):1171182 Claire W, Florence G. Universal cell labeling with anionicmagnetic nanoparticles. Biomaterials, 2008,29(22):31613174 3 Weissleder R

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