β受体阻断剂对糖脂代谢的影响

1、.,受体阻断剂对糖脂代谢的影响,13级临床药学硕士 温璐平,.,受体阻断剂,应用：冠状动脉性心脏病( 冠心病) 、稳定型心绞痛、急性肌梗死、高血压、心力衰竭、心律失常、心源性猝死预防 由于对血糖及脂质代谢的不利影响、减慢心率、引起低血糖的潜在风险以及近来对其作为临床一线降压药物的质疑 用于心血管疾病合并糖尿病或糖耐量异常的患者是否合适？,.,受体阻滞剂的分类和代表性药物,受体选择性的不同 非选择性受体阻滞剂 （传统）竞争性阻断和受体，进而导致对糖脂代谢和肺功能的不良影响；阻断血管上的受体，相对兴奋受体，增加周围动脉的血管阻力。其代表药物为普萘洛尔。该类药物在临床已较少应用 选择性受体阻滞剂（传

2、统）特异性阻断受体，对受体的影响相对较小。代表药物为比索洛尔和美托洛尔，是临床中常用的受体阻滞剂 有周围血管舒张功能的受体阻滞剂（第三代） 该类药物通过阻断受体，产生周围血管舒张作用，如卡维地洛、阿罗洛尔、拉贝洛尔或者通过激动受体而增强一氧化氮的释放，产生周围血管舒张作用，如奈必洛尔,.,受体阻滞剂的分类和代表性药物,不同药代动力学特征 脂溶性受体阻滞剂 如美托洛尔，组织穿透力强，半衰期短，较易进入中枢经系统 可能是导致该药中枢不良反应的原因之一 水溶性受体阻滞剂 如阿替洛尔，组织穿透力较弱，很少通过血脑屏障；半衰期 相对较短，一天一次给药不足以24h平稳控制血压，尤其是晨峰血压 水脂双溶性受

3、体阻滞剂 如比索洛尔，既有水溶性受体阻滞剂首关效应低、半衰 期长的优势，又有脂溶性受体阻滞剂口服吸收率高的优势，中度透过血脑屏障，既 发挥了阻断部分受体的作用，也减少了中枢神经系统不良反应,.,多项研究表明，高血压患者长期使用受体阻滞剂会引起糖脂代谢紊乱，并增加诱 发糖尿病的风险,在一项比较阿替洛尔与氢氯噻嗪对糖脂代谢影响的研究中，286例患者使用阿替洛尔进行降压治疗，与治疗前相比，服用阿替洛尔周后患者的高密度脂蛋白胆固醇明显下降，而血糖浓度、三酰甘油及体重则明显增加1 包括氯沙坦干预降低高血压患者终点事件研究、盎格鲁斯堪的纳维亚心脏终点研究、国际维拉帕米缓释群多普利研究在内的多项大型研究显示

4、，与其他非利尿剂类抗高血压药物相比，传统受体阻滞剂会增加新发糖尿病的风险2,1Smith SM,Gong Y,Turner ST,et al.Blood pressure responsesand metabolic effects of hydrochlorothiazide and atenololJ.Am JHypertens,2012,25(3):359-365. 2Deedwania P.Hypertension,dyslipidemia,and insulin resistancein patients with diabetes mellitus or the cardiomet

5、abolic syndrome:benefits of vasodilating-blockersJ.J Clin Hypertens (Greenwich),2011,13(1):52-59.,.,在血管紧张素转换酶抑制剂事件预防研究中，传统受体阻滞剂也明显表现出诱发糖尿病发生的高风险。该试验入选6910例患有稳定型冠心病的非糖尿病患者，分别接受传统受体阻滞剂或群多普利治疗。在降压治疗4.8年后，与对照组相比，传统受体阻滞剂导致新发糖尿病的风险增加44%(HR1.44,95%CI 1.231.68,P0.01),而群多普利则降低17% (HR 0.83,95%CI 0.710.95)3 使用

6、受体阻滞剂除了引起非糖尿病高血压患者糖脂代谢紊乱，在糖尿病合并高血压患者同样会引起负性代谢作用4 在英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)中，糖尿病患者服用阿替洛尔降压出现包括掩盖低血糖状态、加重胰岛素抵抗、血脂障碍（主要包括三酰甘油、总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇增高，高密度脂蛋白胆固醇降低）、体质量增加在内的代谢不良反应5,3Vardeny O,Uno H,Braunwald E,et al.Opposing effects ofblockers and angiotensin-converting enzyme inhibitors on developmentof new-onset dia

7、betes mellitus in patients with stable coronaryartery diseaseJ.Am J Cardiol,2011,107(12):1705-1709. 4Colleran K,Aguirre L,Burge MR.Carvedilol vs.metoprolol:acomparison of effects on endothelial function and oxidative stressin response to acute hyperglycemia in patients with type 2diabetesand hyperte

8、nsionJ.JDM,2012,2(1):146-151. 5ACCORD study group,Cushman WC,Evans GW,et al.Effectsof intensive blood-pressure control in type 2diabetes mellitusJ.N Engl J Med,2010,362(17):1575-1585.,.,糖尿病患者交感神经处于亢进状态，传统的受体阻滞剂没有阻滞受体，不能抑制受体激活引起的外周血管收缩，使得外周组织的血流量减少，骨骼肌对血糖的利用减少； 传统的受体阻滞剂通过对受体的阻滞引起心排出量降低，使血糖向周围组织的输送减少；

9、 降低胰岛素的期分泌，这可能与受体介导的胰岛素释放受损有关 糖尿病患者使用受体阻滞剂后体质量增加可能与用药后的总能量支出降低有关，而患者的体质量增加又能进一步降低胰岛素敏感性，加重糖代谢紊乱。,受体阻滞剂引起血糖升高的机制可能是：,.,以上研究存在问题 以传统的受体阻滞剂阿替洛尔及美托洛尔为研究对象，并没有涉及比索洛尔和具 有扩张外周血管作用的第三代受体阻滞剂 高选择性1阻滞剂（如比索洛尔）对糖脂代谢的影响远弱于非选择性的阻滞剂，但需要注意的是选择性1阻滞剂随剂量的加大，其选择性将会降低，使其副作用与非选择性药物相似，故最好小剂量使用,.,卡维地洛和美托洛尔在治疗高血压中的比较研究6 旨在研究

10、糖尿病合并高血压患者使用卡维地洛和美托洛尔降压时对血糖和血脂代谢影响的差异 共有1235例糖尿病合并高血压患者被纳入研究,疗程为20周 糖代谢方面: 酒石酸美托洛尔组血浆HbA1c水平比试验前平均增长(0.150.04)%,卡维地洛组没有明显变化(0.020.04)% 相对于酒石酸美托洛尔组胰岛素抵抗指数(-2.0%),卡维地洛组患者胰岛素抵抗指数明显下降(-9.1%),胰岛素敏感性明显提高 脂质代谢方面: 两组血浆低密度脂蛋白胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇水平的差异无统计学意义但是,与酒石酸美托洛尔组相比,卡维地洛组的血浆总胆固醇(-2.9%,95%CI -4.60%-1.15%)三酰甘油(-9

11、.80%,95%CI-13.70%-5.75%)及非高密度脂蛋白胆固醇(-4.03%,95% CI -6.3% -1.8%)水平明显降低 6Bell DS,Bakris GL,McGill JB.Comparison of carvedilol andmetoprolol on serum lipid concentration in diabetic hypertensivpatientsJ.Diabetes Obes Metab,2009,11(3):234-238.,.,与传统受体阻滞剂相比，卡维地洛、阿罗洛尔等受体阻滞剂以及通过一氧化氮介导血管扩张的奈比洛尔能够提高胰岛素敏感性，不影响

12、血糖控制，其原因可能是第三代受体阻滞剂能够扩张外周血管，增加胰岛素向外周组织的输送及骨骼肌对血糖的利用。另外，奈比洛尔对受体具有高选择性，从而避免了受体被阻滞而带来的血糖代谢紊乱。受体阻滞剂对糖尿病患者脂质代谢没有不良影响的原因可能是它能够阻断受体引起脂蛋白酶的激活，使三酰甘油和总胆固醇水平降低，高密度脂蛋白胆固醇升高7 7赵天涯. 第三代受体阻滞剂在糖尿病合并 高血压患者中应用的研究进展J. 中华高血压杂志, 2014, 22(4): 332-335,.,相关指南,肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识(2009中国) 高血压患者常合并有糖尿病和（或）代谢综合征。鉴于一些阻滞剂对糖、脂

13、代谢有不利影响，因此在理论上，阻滞剂不是高血压伴糖尿病或代谢综合征患者的最佳选择。但糖尿病并不是阻滞剂的禁忌证。首先，高血压合并糖尿病的患者发生心血管病事件的危险性显著增高，使用阻滞剂后的得益明显超过风险。其次，涉及糖、脂代谢的主要是2受体，采用选择性的 1阻滞剂或兼有受体阻滞扩血管作用的 阻滞剂，可减少或避免对糖、脂代谢的不利影响。,.,受体阻滞剂在高血压应用中的专家指导建议(2013) 中国医师协会高血压专业委员会,不适宜首选受体阻滞剂的人群包括老年人、肥胖者、糖代谢异常者. 对不适宜的人群，但临床存在交感激活以及心率75次min（合并严重肥胖的代谢综合征或糖尿病）的高血压患者，需评估后使用受体阻滞剂，并监测血糖、血脂的变化。建