餐后血糖控制的重要性总结

1、餐后血糖控制的重要作用,糖耐量异常 高血糖的最早期阶段,0,40,80,120,160,240,-60,0,60,120,180,240,300,时间 (分),葡萄糖 (mg/dL),200,IGT NGT,糖尿病诊断和分类专家委员会: 糖尿病诊断和分类新标准。 Diabetes Care. 1997;20:1183-1197.,心血管疾病死亡的相对危险度：DECODE,相对危险度,DECODE 研究组Lancet 1999; 354: 617-621,样本量,2小时血浆葡萄糖 (mmol/L),DECODE: 死亡率变化,0.58,0.52,0.56,0.59,0.82,0.47,0.50,

2、0.54,0.66,0.84,0.92,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,5.25,5.25-,6.24,6.25-,7.79,7.80-,10.25,10.26-,11.09,11.10,已知,糖尿病,7.00,6.10-,6.99,5.75-,6.09,4.75-,5.74,10.2,10.2-9.3,9.2-8.5,8.4-7.3,7.3,FPG,PPG,Contribution (%),A1c Range (%),*FPG = 空腹血浆葡萄糖 PPG = 餐后血浆葡萄糖,餐后高血糖治疗的争论,目的 餐后血糖通常维持在一较窄范围内 一天中的大部分时间处于餐后状态 生

3、化特性 餐后高血糖是推动糖尿病并发症发生发展的重要因素 流行病学 餐后高血糖是糖尿病最早出现的血糖异常 餐后高血糖与糖尿病并发症的发生发展密切相关 临床观察 糖化血红蛋白A1C是餐后高血糖最佳的预测指标 在妊娠糖尿病患者中,餐后血糖达标能改善预后 在2型糖尿病患者中, 餐后血糖达标能有效降低糖化血红蛋白A1C,Buse JB, Hroscikoski M. J Fam Pract. 1998;47(suppl):S29-S36.,6,0,6,0,5,0,5,0,4,0,4,0,3,0,3,0,2,0,2,0,1,0,1,0,0,0,4,0,-,1,1,4,m,g,/,d,L,4,0,-,1,1

4、,4,m,g,/,d,L,1,1,5,-,1,3,3,m,g,/,d,L,1,1,5,-,1,3,3,m,g,/,d,L,1,3,4,-,1,5,6,m,g,/,d,L,1,3,4,-,1,5,6,m,g,/,d,L,1,5,7,-,1,8,9,m,g,/,d,L,1,5,7,-,1,8,9,m,g,/,d,L,1,9,0,-,5,3,2,m,g,/,d,L,1,9,0,-,5,3,2,m,g,/,d,L,冠心病与血糖峰值水平,50克糖负荷后1小时血糖水平,冠心病,致命性冠心病,所有冠心病,心血管事件与餐后血糖控制不理想密切相关,*P0.001; P0.005 CVD = 心血管疾病; IHD

5、 = 缺血性心脏病 OR = 比值比; HR = 危险比; RR = 相对危险度 Adapted from Home P. Curr Med Res Opin 2005;21:989-998.,Bedford Study,Honolulu Heart Program,Islington Diabetes Survey,Chicago Heart Association Detection Project in Industry Study,Whitehall, Paris Prospective 2(suppl 2):519-524. Sowers Jr, Epstein M, Frohlic

6、h ED. Hypertension. 2001;37:1053-1059.,糖尿病并发症使细胞内葡萄糖转运不能下调,Colwell J. Pathogenesis of Vascular Disease. Diab Obesity Metabol. 2000;2(suppl 2);519-524.,糖尿病患者肾小球细胞受损,正常,糖尿病,24 20 16 12 8 4 0,DCCT中常规和强化治疗组中视网膜 病变发生的危险,Adapted from Diabetes 44:968-983, 1995,Time During Study (Years),我们是否曲解了DCCT?,随着糖尿病进展

7、A1c不能反映血糖的波动,Riddle MC. Diabetes Care. 1990;13:676-686.,相同A1C值情况下的血糖过度波动,100,200,300,400,12:00 AM,4:00 AM,8:00 AM,12:00 PM,4:00 PM,8:00 PM,12:00 AM,葡萄糖浓度 (mg/dL),0,Mean A1C = 6.7%,HbA1c 是一个早期指标,在糖耐量异常和糖尿病早期阶段，HbA1c 处于正常范围的上限或已有轻度升高 (5.5-6.5%),Peters, A et al, JAMA, 276, 1246-52, 1996,空腹,餐前和睡前,目标值 (O

8、ne Touch, J333:1239.,De Veciana M, et al. N Engl J Med. 1995;333:1239-1241.,A1c,血糖监测和达标决定妊娠糖尿病的预后,CPD = 头盆不称 DeVeciana M, et al. N Engl J Med. 1995;333:1239-1241.,%,血糖监测和达标决定妊娠糖尿病的预后,比较两种不同瑞格列奈剂量调整方案,假设:瑞格列奈的生物活性应当使餐后血糖检测成为剂量调整的依据 385名新用药患者被随机分配到自我血糖检测 （SMBG)目标组中: 空腹血糖 80-110 mg/dl 2-h 餐后血糖 80-144 m

9、g/dl,A1c,其它终点事件: 空腹血糖 餐后血糖 血糖达标 57% 86% 平均剂量 1.9 mg/dose 1.4 mg/dose 血糖变异范围 少 多 低血糖发生率 相同,Kolendorf K, et al. EASD Poster #762, September 2002,餐后具有细胞毒性作用的代谢产物,葡萄糖与其直接代谢产物 -二羰基化物（-Dicarbonyls） 氧化应激产物（Oxidative products） 脂质和脂质过氧化产物（Lipid and lipoxidative products） 膳食糖毒素,葡萄糖,直接与蛋白分子和脂质膜相互作用,糖尿病并发症,糖代谢产

10、物,氧化应激,与蛋白分子和脂质膜相互作用,直接,间接,晚期糖基化终末产物 (AGEs) 氧化应激产物,葡萄糖对细胞产生直接和间接毒性作用,赖氨酸果糖 (Amadori 产物),AGEs,赖氨酸葡萄糖 (Schiff 碱),糖尿病并发症,K (快),K (慢),葡萄糖直接毒性作用: Amadori 产物的生成,糖化血红蛋白 A1C,间接作用: 葡萄糖转化生成-二羰基化物,-二羰基化物的毒性作用,毒性代谢物质 甲基乙二醛, 3-脱氧葡糖醛酮，乙二醛 化学活性是葡萄糖的15,000倍 抑制DNA合成，导致突变 蛋白交联和碎片形成 促使AGE生成 MG 血管生成素-21 引起细胞死亡 Yao, D e

11、t al, Cell, 124, 1-12, 2006,糖尿病患者餐后甲基乙二醛 和3-脱氧葡萄糖醛酮（3DG）水平升高,Beisswenger, et al. Diabetes Care. 2001;24:726-732.,降低餐后血糖水平对-二羰基化物的影响,是否降低餐后血糖波动能减少甲基乙二醛和 3脱氧葡糖醛酮的生成? 一项对1型糖尿病患者进行的为期超过2月的随机交叉对照研究用速效胰岛素(LisPro)和常规胰岛素对比证实了这一观点,研究中整体餐后血糖波动,Beisswenger, et al. Diabetes Care. 2001;24:726-732.,胰岛素治疗组中HbA1c水平

12、,Beisswenger, et al. Diabetes Care. 2001;24:726-732.,餐后血糖和甲基乙二醛波动,Beisswenger, et al. Diabetes Care. 2001;24:726-732.,* 与基线状态相比,那格列奈降低2型糖尿病患者餐后血糖减少-二羰基化物水平,* Following a Sustacal meal,Baynes, J and S Thorpe, Diabetes, 48, 1-9, 1999 *Thornalley, PJ et al,Biochem. J, 375, 581-592, 2003,早期糖基化产物促使特异性糖基化

13、终产物 (AGEs) *生成,* 我们现在用LC-MS/MS可以精确测量这些产物!,糖尿病患者中游离Adduct MG-HI 浓度 #,Ahmed, N, Babaei-Jadidi, R, Howell, SH, Beisswenger, PJ, and Thornalley, PJ, Diabetologia, 48, 1590-1603, 2005,# 离心12,000转/分筛选获得,结 论,餐后血糖升高与活性糖基化产物增加 密切相关 降低餐后血糖能减少早期糖基化产物及其相关的 AGEs HbA1C不能反映这些变化,氧化应激产物,糖尿病相关的组织损伤与氧化应激的关系,自身氧化糖基化和脂质

14、过氧化能产生大量的活性氧自由基 (ROS) 过氧化物 超氧化自由基 高活性羟自由基 微量金属元素增加反应性 线粒体电子传递链同样能产生超氧化物,非糖尿病对照 (+, n=78), 有并发症的糖尿病 ( , n=35) 和没有并发症的糖尿病 ( , n=59). 随糖尿病进程符号体积相应增加,Non-diabetic, Diabetic with complications Diabetic w/o complications,皮肤胶原中的甲硫氨酸亚砜,Yu, Y, et al, Diabetologia, 49, 2499-2498, 2006,以稳定的生物标记物衡量氧化应激水平 3-硝基酪氨

15、酸的生成,评价餐后状态血管毒性的功能参数?,血管功能和结构: 流速介导的扩张反应 FMD 和颈动脉内膜平均厚度CIMT 超敏C反应蛋白(hsCRP)是一项重要的炎症指标,心血管疾病标志物和颈动脉内膜厚度（CIMT）的改善与餐后血糖有效控制一年以上的关系,CVD = 心血管病; IL-6 =白细胞介素-6; CRP = C反应蛋白 Esposito K et al. Circulation 2004;110:214-219.,糖尿病急性餐后相关的氧化应激（OS）对血管组织有直接的毒性作用,2型糖尿病患者中硝基酪氨酸水平 : 升高 与餐后血糖升高相平行 与餐后血糖（PPG)水平一致，速效胰岛素治疗

16、能逆转其水平 改善餐后血糖和硝基酪氨酸水平能改善血管功能，降低动脉粥样硬化标志物水平,1. Dandona K et al. Lancet 1996;347:444445. 2. Leinonen J et al. FEBS Letters 1997;417:150152. 3. Rehman A et al. FEBS Letters 1999;448:120122. 4. Ceriello A et al. Diabetes Care 2002;25:14391443.,2型糖尿病患者持续24小时血糖监测与氧化应激强度,N=21, Monnier, L, et al, JAMA, 295,

17、 1681-1687, 2006,Monnier, L et al, JAMA, 295, 1681-1687, 2006,*Type 2 diabetes(N=21) with continuous monitoring,氧化应激与葡萄糖水平波动幅度密切相关,MAGE = 血糖变动的平均幅度,H,b,A,1,C,平均 血糖,餐后 血糖,平均血糖 波动幅度,8,-,异前列烷 （8-Isoprotanes）,0,.,0,6,0,.,2,2,0,.,5,5,*,0,.,8,6,*,*p,0,.,0,5,传统的葡萄糖生物学指标不能反映氧化应激水平,Monnier, L et al, JAMA, 29

18、5, 1681-1687, 2006,血糖控制指标,Pearson 相关系数,糖尿病并发症的Brownlee 假说,Brownlee, M, Nature, 414, 813-820, 2001,影响GAPDH的因素,试验餐 *,LM bid +二甲双胍,餐前胰岛素 lispro 与中效胰岛素预混 (MM) (50% lispro, 50% NPL) + 二甲双胍,甘精胰岛素 (qhs) + 二甲双胍,2型糖尿病患者餐后超敏C反应蛋白 （hsCRP） (研究设计),315名患者随 机后的亚组 (n=46),Tan et al, Abstract #0989 , Diabetologia, 2006,* -McDonalds 早餐 脂肪 39 g,碳水化合物78g,蛋白24g, 750千卡,葡萄糖,胰岛素,和hsCRP于餐后8小时过程中取样,第二次试验餐过程中葡萄糖和胰岛素水平,Hrs,以下是8小时