冠心病抗血小板治疗

1、,抗血小板治疗开创ACS治疗新纪元,Atherothrombosis,Blood Pressure,Cholesterol,Diabetes,动 脉 粥 样 硬 化 性 血 栓 形 成 冠心病最重要的病理生理改变,Plaque Rupture,Plaque Erosion,心肌梗死 不稳定心绞痛 猝死,稳定心绞痛,全身性、全球性疾病,斑块破裂,血小板活化与聚集,非闭塞性血栓,急性综合征 冠状动脉 脑血管 外周血管,闭塞性血栓,愈合与溶解,斑块生长,动脉粥样硬化性血栓形成与进展 血小板活化与聚集的核心作用,Drouet L. Cerebrovasc Dis 2002; 13（suppl 1）:

2、16.,动脉粥样硬化性血栓形成是全身性疾病,脑动脉硬化 脑梗塞或脑出血,外周动脉疾病 下肢供血不全 脚趾坏疽,冠状动脉硬化 冠心病,肾动脉狭窄 高血压 肾功能衰竭,颈动脉狭窄 一过性脑缺血,眼底动脉硬化 眼底出血,髂动脉硬化 下肢供血不全,抗血小板治疗不仅保护心脏，还可防止全身动脉粥样硬化 血栓形成,动脉粥样硬化性血栓形成是全身性疾病,抗血小板治疗不仅保护心脏，还可防止全身动脉粥样硬化血栓形成,对高危患者需要进行长期的抗血小板治疗，才能有效预防全身血管床血栓事件的发生,1. Adult Treatment Panel II. Circulation 1994; 89:133363. 2. Ka

3、nnel WB. J Cardiovasc Risk 1994; 1: 3339. 3. Wilterdink JI, Easton JD. Arch Neurol1992; 49: 85763. 4. Criqui MH et al. N Engl J Med 1992; 326: 3816.,* 猝死定义为被证实在 1小时内死亡，并且原因是冠心病 （CHD） 只包括致命性心肌梗死和其他冠心病死亡；不包括非致命性心肌梗死,再发动脉粥样血栓形成事件的风险显著增高,抗血小板治疗显示高度统计学益处1,1. Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 20

4、02; 324: 7186.,*Vascular events=心梗, 卒中或血管性死亡,疾病种类 % 血管事件相对危险性* 急性心梗 急性卒中 既往心梗 既往卒中/短暂性脑缺血发作 其他高危因素 所有研究,1.0,0.5,0.0,1.5,2.0,对照药更佳,抗血小板药物更佳,30%,11%,25%,22%,26%,22%,FOR INTERNAL USE ONLY,ACS是动脉粥样硬化血栓形成事件 的重要临床表现,1. Cannon CP. J Thromb Thrombolysis 1995; 2: 205218.,Antithrombotic,therapy,Stable,angina,

5、UA,Thrombolysis primary PCI,Minutes hours,Days weeks,STEMI,UA/NSTEMI,Atherothrombosis,New term,Old term,UA=不稳定心绞痛; NSTEMI=非ST段抬高心肌梗死; PCI=经皮冠脉介入治疗,FOR INTERNAL USE ONLY,Non- Q-wave MI,Q-wave,Plaque rupture,指 南 与 专 家 共 识,冠 心 病 抗 血 小 板 治 疗,ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elev

6、ation Myocardial Infarction （2004.7） ESC Expert Consensus Document on the Use of Antiplatelet Agents （2004.1） ESC Guidelines for the Management of Acute Myocardial Infarction in Patients Presenting with ST-Segment Elevation（2003） ACC/AHA/ESC Guidelines for the Management of Patients with Unstable An

7、gina and Non-ST-Segment Elevation Myocardial Infarction （2002） ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients with Chronic Stable Angina （2002） ACCP Antithrombotic therapy for coronary artery disease（2004.9）,不同种类抗血小板聚集药的作用机理,抑制作用,促进作用,PGI2 PGE1,促进,腺苷酸环化酶,ATP,cAMP,5AMP,PDE,西洛他唑,Ca2+,Ca,Ca2+,Ca,贮藏颗

8、粒,释放ADP，5羟色胺等,膜磷脂,花生四烯酸,PGG2（H2）,TXA2,二次聚集,诱导血小板聚集 引起血管收缩,血栓素 合成酶,氯吡格雷,阿司匹林,环氧化酶,纤维蛋白原,GPIIb/IIIa受体拮抗剂,ADP受体,GPIIb/IIIA受体,波立维的治疗效益,1.CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 13291339 2.Steinhubl S et al. JAMA 2002; 288（19）: 24112420 3.Bertrand NE et al. Circulation 2000; 102: 624629 4.The CURE T

9、rial Investigators. N Engl J Med 2001;4954-02,ASA = 阿司匹林 ACS = 急性冠脉综合征 PCI = 经皮冠脉介入术,CAPRIE：主要疗效结果（绝对获益）,随访月数,19,24,0,40,80,120,160,P= 0.043 n = 19185,Placebo,ASA （9586）,Plavix （9599）,每1000例患者事件数/年,MI/缺血性中风/心血管死亡,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36,Months of Follow-up,累积事件发生率 %,16 12 8 4 0,ASA,Clopid

10、ogrel,P=0.043,Clopidogrel,ASA,8.7% RRR,ITT analysis. CAPRIE Steering Committee. Lancet. 1996;348:1329-1339. Anti-platelet Trialist Collaboration. BMJ 1994;308:81-106.,N=19185,氯吡格雷降低缺血高危病人事件率,每1000例患者治疗1年，ASA预计可预防19次事件，而氯吡格雷预计可减少24次,抗血小板治疗的里程碑式进步,25% RRR,ASA vs placebo,1. CAPRIE Steering Committee. L

11、ancet 1996; 348: 132939. 2. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 34777. 3. Ringleb. Stroke 2004;35:528-532,152,200,238,141,172,204,0,50,100,150,200,250,300,所有CAPRIE 病人,（n = 19,825）,（n = 8,854）,（n = 4,496）,事件发生率率/1000 病人 （平均随访2年）,阿司匹林,氯吡格雷,11,28,34,CAPRIE Study 有心血管事件史者,Number of events prevented per

12、 1000 patients,CAPRIE,3年期间心肌梗死、缺血性中风或血管性死亡的发生率（）,有任何缺血事件病史2,有严重急性事件病史 （心梗或卒中）3,0.00,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0.12,0.14,Cumulative Hazard Rate,Clopidogrel + ASA*,3,6,9,Placebo + ASA*,Months of Follow-up,P.001 N = 12562,0,12,20% Relative Risk Reduction,CURE Study 氯吡格雷和ASA联合治疗NSTE ACS,*In addition to o

13、ther standard therapies. Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2001;345:494-502.,MI/中风/心血管死亡,获益在用药数小时内即可出现，并在12月内持续增加,氯吡格雷对TIMI危险程度高者疗效更显著,1. The CURE Trial Investigators. N Engl J Med 2001; 345: 494502. 2. Budaj AJ et al J Am Coll Cardiol 2002; 39, （suppl B）: 441B.,ARR* 1.6 1.6 4.8 RRR 29% 15% 27%,*绝对危险性降低

14、 相对危险性降低,糖尿病高危人群和有CABG史的患者,复合终点发生率 %,P=0.042,P=0.016,P=0.001,1.Bhatt DL et al. Am J Cardiol 2002;90:625-628. 2.Bhatt DL et al. . Circulation 2001;103:363-368,*复合终点包括：CVD死亡、MI、中风、和再次住院,抗血小板治疗 NSTE ACS,ASA ASA尽早使用，且无限期持续用药 IA 氯吡格雷 ASA过敏或不能耐受者可用氯吡格雷IA 住院病人如行早期非介入治疗，入院时即在ASA基础上尽早加氯吡格雷至少1个月IA，可持续9个月IB 准备

15、行PCI者应开始用氯吡格雷，维持至少1个月，非出血高危者持续9个月IB 计划行CABG者提前57天停氯吡格雷 IB GP b/a受体拮抗剂 计划行PCI者，术前在ASA和肝素基础上加b/a拮抗剂IA 计划行PCI者，如已用ASA、肝素和氯吡格雷，可在术前用b/a拮抗剂IIaB 有持续缺血症状，肌钙蛋白增高或有其他高危因素者，如不行PCI，可给eptibatide或tirofiban IIaA,New Clopidogrel Clinical Trials in Acute STEMI,CLARITY TIMI 28 COMMIT CCS - 2,CLopidogrel as Adjunctiv

16、e Reperfusion Therapy （CLARITY） TIMI 28 Trial,Purpose: This study investigated whether clopidogrel would produce greater angiographic and clinical benefits over placebo for patients with acute STEMI treated with fibrinolytics and other standard care,研究设计1,*ASA=150325 mg （if no ASA within prior 24 ho

17、urs） as loading dose. Patients received heparin if they received a fibrin specific thrombolytic All patients received ASA 75162 mg/day plus other standard care,直至动脉造影 （28 天） 或 出院 （至多 8 天）,n=1752,n=1739,溶栓,肝素和ASA*,氯吡格雷 300 mg 负荷剂量 / 75 mg每日一片,安慰剂,随机,双盲、随机、安慰剂对照研究 18-75岁，发病12 小时的ST抬高心梗患者,临床随访直至第30天,主要

18、终点:血管造影发现动脉闭塞 （TIMI 血流分级 TFG 0/1级）, 或动脉造影前发生死亡/心梗,入组标准 1875岁 发病12小时内的ST段抬高心梗 计划行溶栓治疗 主要终点 出院前动脉造影发现梗死相关动脉再闭塞 （TFG 0/1）, 或动脉造影前发生死亡或心梗 如未行动脉造影，出院前（至多8天）发生死亡或心梗 次要终点 动脉造影 （TFG 0/1） 30天时的临床事件* （死亡、再发心梗或再发缺血发作） 安全性终点 主要: TIMI 严重出血 次要: TIMI 轻微出血，颅内出血,研究入组标准 62:179.,Evidence for the open artery hypothesis

19、: TIMI 1,主要终点: 氯吡格雷改善冠脉再灌注,安慰剂,氯吡格雷,P=0.00000036,相对危险性 0.64 （95% CI 0.53-0.76）,1.0,0.4,0.6,0.8,1.2,1.6,氯吡格雷更佳,安慰剂更佳,n=1752,n=1739,36% 相对危险性降低,动脉阻塞或死亡或心梗%,Number of Odds Event rates （%） Characteristic patients reduction Clopidogrel Placebo OVERALL 3491 36 15.0 21.7 Age 65 years 2466 42 13.2 21.0 65 y

20、ears 1015 22 19.0 23.1 Gender Male 2796 35 14.5 20.8 Female 685 38 16.9 24.7 Infarct location Anterior 1416 33 15.0 20.7 Non-anterior 2065 38 15.0 22.2 Fibrinolytic Fibrin-specific 2397 31 14.7 20.1 Non-fibrin specific 1084 44 15.7 24.9 Predominant heparin LMWH 1429 31 11.4 15.7 UFH 1431 42 17.8 27.

21、1 None 621 26 17.1 21.9,1.0,0.4,0.6,0.8,1.2,1.6,Clopidogrel better,Placebo better,Consistent Results for Primary Endpoint Across Subgroups1,1. Sabatine MS et al. New Engl J Med 2005; 352 （available at ）,氯吡格雷 75mg 降低30天临床事件达20%,*Odds Ratio （OR） in CV death, MI or recurrent ischemia leadin

22、g to urgent revascularization,Time （days）,Incidence of clinical endpoints （%）,0,5,10,15,0,5,10,15,20,25,30,Placebo,Clopidogrel,20%* p=0.03,1. Sabatine MS et al. New Engl J Med 2005; 352 （available at ）,Consistent Benefit Across 30-Day Endpoints1,Clopidogrel,Placebo,CV death,3,4.4,4.5,Rec

23、urrent MI,31,4.1,5.9,Recurrent ischemia,leading to urgent,24,3.5,4.5,revascularization,Stroke,46,0.9,1.7,CV death or MI,17,8.4,9.9,CV death, MI or stroke,18,9.1,10.9,CV death, MI or recurrent,ischemia leading to urgent,20,11.6,14.1,revascularization,CV death, MI, stroke or,recurrent ischemia leading

24、,21,12.3,15.0,to urgent revascularization,Endpoint,1.0,0.4,0.6,0.8,1.2,Clopidogrel better,Placebo better,1.6,1. Sabatine MS et al. New Engl J Med 2005; 352 （available at ）,安 全 性 CABG患者中氯吡格雷75mg 并不增加出血的风险,TPA,SK,氯吡格雷75mg 改善中短期急性心梗患者预后,TIMI 1,ASA + Clopidogrel,ASA,NEJM 1985;312:932,APRICOT

25、,Placebo,ASA,Circ 1993;87:1524,36% P0.001,90 mins,3 mos,3.5 d,47% P30 min 氯吡格雷 所有病人 300-600 mg 75 mg PCI前 9-12 个月 口服 口服 4 Hr GPIlb/IIIa 拮抗剂 Abciximab 高危病人 0.25 mg/kg IV 0.125 g/kg/ PCI术前即刻 PCI术后12h min IV （max, 10 g/min） Eptifibatide 高危病人 180 g/kg IV 2 g/kg/min IV PCI术前即刻 PCI术后1824h （max, 22.6 mg） 2

26、 boluses given 10 min apart,PCI 围术期及术后抗血小板治疗,高危病人包括ACS,近期心梗,桥血管狭窄,冠脉慢性闭塞病变以及造影肉眼可见血栓者,Lange RA, Hillis LD. N Engl J Med. 2004;350:277-280.,Combined Endpoint Occurrence （%）,Days From Randomization,No-PT - Placebo* PT- Clopidogrel*,0,5,10,0,7,14,21,28,PT = Pre-treatment *Plus ASA and other standard th

27、erapies,Death, MI, UTVR,18.5% RRR P=0.23,9,8,1,4,3,2,7,6,8.3%,6.8%,CREDO study 氯吡格雷预先治疗可获益,JAMA. 2002;Vol 288,No 19:2411-2420.,氯吡格雷预先治疗的时机,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,Hazard ratio （95% CI）,3 to 6 hrs 7.9 7.0 893 6 to 24 hr 5.8 9.4 851,RRR -13.4 P=NS,RRR 38.6 P=0.05,RRR 18.5 P=0.23,Overall CREDO Results,N,PT

28、-Clopidogrel*,No-PT*,Events （%）,No-PT Better,PT-Clopidogrel Better,PT= Pre-treatment * Plus ASA and other standard therapies Steinhubl S, Berger P, Tift Mann III J et al. JAMA. 2002;Vol 288,No 19:2411-2420.,CREDO：28天结果,*从PCI 至28 天，在标准治疗基础上（包括ASA 325mg 从随机分组至28天） UTVR: 紧急血运重建,Steinhubl S, et al. JAMA

29、, November 20, 2002; 288（ 19）: 2411 2420,38.6 % RRR P = 0.051,随机化后天数,10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0,0,7,14,21,28,预先治疗 氯吡格雷 6h,死亡，心梗, UTVR（%）,未预先治疗 氯吡格雷*,5.8%,8.3%,7.9%,预先治疗 氯吡格雷 6-24h,氯吡格雷负荷量 (ALBION),抑制血小板聚集,Montalescot, Paris 2005,2.5%,3.7%,4.5%,50%,43%,35%,300 mg 600 mg 900 mg,肌钙蛋白-升高 第2天,103 名患者, NSTE-A

30、CS 48 h,20 mol / ADP (AUC),ns,p 0.05,ns,氯吡格雷负荷剂量: 300mg vs 600mg？,PCI-CURE、CREDO 300mg ISAR-REACT 600mg,ACCP PCI后抗栓治疗指南（2004.9）： 支架植入术前 6h 建议使用氯吡格雷 300mg 负荷量（1B） 支架植入术前 6h 建议使用氯吡格雷 600mg 负荷量（2C）,PCI前给予Clopidogrel 300mg 预先治疗，可有效降低围手术期终点事件的发生率。 尤其是需行紧急PCI手术（应用Clopidogrel 时间PCI前6h）的高危患者，建议将Clopidogrel负

31、荷剂量加倍至600 mg 2。,1. Catheter Cardiovasc Interv 2002;55（4）:436-41 2. Popma JJ. Chest 2004;126（3s）:576s-599s,负荷剂量用600 mg 或 300 mg？,PCI 术后长期抗血小板治疗,氯吡格雷长期应用,CURE / PCI-CURE 持续服用氯吡格雷平均9个月,CREDO 持续服用氯吡格雷12个月,结果：显著降低死亡、MI、中风联合终点事件发生率,PCI-CURE study,0.00,0.05,0.10,0.15,0,100,200,300,400,随访天数,累积风险率,安慰剂 + ASA,

32、氯吡格雷 + ASA,10,心肌梗死或心血管死亡,从随机分组到研究结束心血管死亡或MI的Kaplan-Meier 累积风险率,12.6%,8.8%,RRR 31% （P 0.002）,Mehta SR et al. Lancet 2001; 358: 52733.,A. 行PCI的中位时间 B .PCI 后30天,B,A,PCI术后氯吡格雷和ASA长期治疗,PCI-CURE： PCI前、后每个阶段皆可从氯吡格雷获益,RRR 31% 32% 34% 21%,*,*P=0.002,Mehta SR et al. Lancet 2001:358:527-33,Clopidogrel*,安慰剂*#,心

33、梗，中风或死亡(%),随机化后的月数,0,3,6,9,12,8.5%,11.5%,0,5,10,见效早,受益随着时间增加,良好的病人治疗,Steinhubl SR et al. JAMA, 2002;288(19): 2411 2420.,CREDO Study,PCI术后氯吡格雷和ASA长期治疗,遵从指南，提高治疗成功率,PCI术后血栓高风险机制 急性冠脉综合征病人伴多个血栓高危因素 PCI造成局部血管损伤、斑块破裂 支架金属表面生物血液相容性降低 冠脉其他部位粥样硬化性血栓的进展 特殊介入器械造成血管内皮延迟愈合,PCI术后血栓形成的机制、风险及危害,抗血小板治疗 PCI,ASA 无禁忌证

34、者使用ASAIA 用于任何介入治疗 IB 氯吡格雷 存在ASA绝对禁忌证者用氯吡格雷替代IIaB 所有支架植入术后替代噻氯匹啶持续4周IA 血管内放射治疗术后持续1年IC 药物洗脱支架术后持续612个月IC GP b/a受体拮抗剂 PCI治疗的复杂病变、糖尿病、有危险或真性血管闭塞、肉眼可见的血栓、无再流或慢再流等可用GPb/a拮抗剂IIaC,ACC/AHA 不稳定心绞痛和NSTEMI治疗指南（2002年修订版）： PCI术后长期抗血小板治疗指南及专家共识,ASA ASA尽早使用，且无限期持续用药 IA 氯吡格雷 ASA过敏或不能耐受者可用氯吡格雷IA 行PCI者应用氯吡格雷至少1个月，非出血

35、高危者持续9个月IB 计划行CABG者提前57天停氯吡格雷 IB,ACCP PCI抗栓治疗指南 （2004年9月ACCP第七次抗栓及溶栓治疗会议）,ASA PCI后长期应用，75162mg /d IA PCI后与氯吡格雷和华法令联用时剂量75100mg/d IC+ 氯吡格雷 建议氯吡格雷和ASA联合应用IA 建议以氯吡格雷取代噻氯匹啶 IA PCI后在ASA基础上加用氯吡格雷75mg/d，至少912个月IA 对于粥样硬化低危病人（如冠脉孤立病变），行祼金属支架后推荐氯吡格雷治疗至少2周IA，行雷帕霉素洗脱支架术后23个月1C+，紫杉醇洗脱支架术后至少6个月IC,ACC/AHA NSTE ACS

36、指南（2002）,PCI后无出血禁忌，氯吡格雷可持续使用1-9个月,ACC/AHA STEMI指南（2004）,PCI后无出血禁忌，氯吡格雷可持续使用12个月,ACCP PCI后抗栓治疗指南（2001）,在支架植入术后，氯吡格雷持续使用14-30 d,ESC NSTE ACS指南（2002）,PCI后无出血禁忌，氯吡格雷可持续使用9-12个月,ACCP7指南（2004）,PCI后在ASA基础上加用氯吡格雷75mg/d，至少9-12个月,氯吡格雷循证医学证据推进指南的发展,Braunwald E et al. J Am Coll Cardiol 2002;40:13661374. Bertran

37、d ME et al. Eur Heart J 2002;23;1809-1840. 2004 ACCAHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction.,ACC/AHA NSTE ACS指南（2002）,在非出血高危患者，氯吡格雷可持续使用9个月,ACC/AHA STEMI指南（2004）,在非出血高危患者，氯吡格雷可持续使用12个月,是否需要更长时间的氯吡格雷治疗？ 长期治疗的效益/价格比？,ACCP PCI后抗栓指南（2001）,金属支架植入术后，氯吡格雷持续使用143

38、0d,氯吡格雷的长期应用 指南的变迁,1. Emory Health Sciences press release. Nov, 12, AHA2003,成本增加,高效,值得的花费,占优势 （节约成本）,排除,有疑问,疗效降低,成本降低,可能有良好 的潜力,波立维显示卓越的成本-效益,CURE,CREDO,PCI- CURE,CAPRIE,CAPRIE high risk,成本阈值: 20.000 至 50.000 US$,The Ongoing Clopidogrel Clinical Trial Program Covers All Manifestations of Atherothrom

39、bosis,1. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 13291339. 2. Diener HC et al. Lancet 2004; 364: 331337. 3. The CURE trial investigators. N Engl J Med 2001; 345: 494502. 4. Bertrand ME et al. Circulation 2000; 102: 624629. 5. Steinhubl SR et al. JAMA 2002; 288: 24112420.,Stroke TIA,Acute MI UA Prior MI PCI/stenting Atrial fibrillation,Intermittent claudication Peripheral vascular intervention,CHARISMA CAPRIE1 ACTIV