遗传多态性知识汇总

1、遗传多态性知识I. snps、ld、单体型和标记snps1.遗传/遗传多态性在随机交配群体中，同一染色体位点上有两种或两种以上的基因型，群体中每个等位基因的出现频率高于1%。它是决定人体对疾病的易感性、临床表现的多样性和药物治疗反应的差异的重要因素。突变是群体中频率等于或小于1%的基本变异。染色体上同一位置的每个碱基类型被称为等位基因位点。例如，有些人染色体上某一位置的碱基是A，而另一些人染色体上同一位置的碱基是G。除了性染色体外，每个人体内有两条染色体。因此，一个人拥有的一对等位基因的类型被称为基因型，如遗传型、GG型、AA型；测试一个人的基因型被称为基因分型。由不同基因型和环境相互作用产生

2、的生物体(人类)的可观察到的物理或生理特征被称为表型。限制性片段长度多态性(RFLP)是第一代遗传标记。串联重复的可变数量。vntr是第二代遗传标记。其中重复单元为2-6个核苷酸，称为微卫星或短串联重复；6-12个核苷酸被称为小卫星。多态性被定义为人类DNA序列中的频繁(发生在超过1%的人群中)变异。大多数涉及单碱基对替换，被称为单核苷酸多态性(1)，虽然更复杂的变异也是公认的。单核苷酸多态性是基因组DNA中的单碱基对位置，在该位置，在一些群体中的正常个体中存在不同的序列选择(所有的等位基因)，其中最不常见的等位基因具有1%或更高的丰度。原则上，单核苷酸多态性可以是双、三或四等位基因多态性。然

3、而，在人类中，三等位基因和四等位基因的单核苷酸多态性非常罕见，几乎到了不存在的程度，因此单核苷酸多态性有时被简单地称为双等位基因标记。单核苷酸多态性：1996年由麻省理工学院人类基因组研究中心的兰德尔首次提出。它是不同个体基因组DNA序列中特定核苷酸位置的单个碱基的差异。它是第三代遗传标记，任何单核苷酸多态性在人群中的频率不应低于1%。原则上，单核苷酸多态性可以是双重、三重和四重等位基因多态性。人类三等位基因和四等位基因中的单核苷酸多态性很少或几乎不存在，因此单核苷酸多态性仅指双等位基因标记。双等位基因的单核苷酸多态性替换包括1个转化基因和3个颠换基因。由于核苷酸的5-甲基胞嘧啶脱氢基团反应相

4、对频繁，基因组中4个单核苷酸多态性的出现频率不同，生物体中约2/3为c/t (g/t)。据统计，人类基因组中3109个碱基中至少有1000万个单核苷酸多态性，平均约为1个单核苷酸多态性/1000bp。与其他遗传标记(如限制性片段长度多态性和短串联重复序列)的主要区别在于“长度”差异不再作为检测手段，而是直接使用序列变异作为标记，具有高丰度、高稳定性和易于自动分析的独特优势。中文描述：SNP标记比微卫星更受青睐，因为它们在人类基因组中的丰度很高(等位基因频率为0.1的SNP每600 kb出现一次)(王等，1998)，它们的突变率很低，并且可以进行高通量基因分型。基于单核苷酸多态性的关联研究的力量

5、不仅取决于标记图的样本大小和密度，还取决于许多其他因素，例如疾病突变和单核苷酸多态性的年龄和频率以及该区域连锁不平衡的程度。(2)根据单核苷酸多态性在基因序列中的不同位置，可将单核苷酸多态性位点分为几类。大多数对基因功能没有影响的单核苷酸多态性被称为匿名单核苷酸多态性；基因中存在的单核苷酸多态性位点被称为基于基因的单核苷酸多态性，包括内含子、外显子和启动子中的单核苷酸多态性位点。其中，存在于蛋白质编码序列中的单核苷酸多态性位点被称为单核苷酸多态性或编码单核苷酸多态性。在cSNPs中，如果编码的氨基酸序列没有改变，这种单核苷酸多态性被称为同义单核苷酸多态性；如果单核苷酸多态性导致氨基酸序列的变化

6、，它被称为非合成单核苷酸多态性。发生在基因蛋白质编码区的单核苷酸多态性可能导致编码氨基酸的替代，导致蛋白质功能的改变；大多数单核苷酸多态性发生在非编码区。启动子区域的单核苷酸多态性可能影响转录因子的结合能力，并改变基因转录的速率或水平。出现在5上游区域或3下游区域的单核苷酸多态性可能改变转录的信使核糖核酸的稳定性或增强子活性；然而，内含子区域的单核苷酸多态性的功能效应需要进一步研究(3)。单核苷酸多态性检测方法有多种，包括直接测序法、聚合酶链反应-RFLP法、单链构象多态性分析(SSCP法)、异源双链分析、透明质酸法、变性梯度凝胶电泳(DGGE法)、固相化学裂解法、等位基因特异性聚合酶链反应、

7、核酸芯片检测和实时荧光定量聚合酶链反应，均具有较高的特异性和灵敏度。不同的实验室可以根据研究目的和资金选择合适的检测方法。2.单体型。位于染色体特定区域的单核苷酸多态性是相互关联的，并倾向于以整体方式传递给后代，被称为单倍型，相当于人类进化史上的“分子化石”。如果一段DNA中有n个单核苷酸多态性位点，理论上种群中可能有2n个单倍型，但每个个体只有两个单倍型。单体型构建方法：实验方法包括单特异性稀释法、聚合酶链反应、长插入克隆和二倍体转化为单倍体等。统计算法包括克拉克算法、最大似然算法和贝叶斯算法。3.单体型块根据大范围基因组中SNPs之间的连锁不平衡，可以用一个相对简单的模型来描述人类基因组的

8、单倍型结构，即染色体上一个连续而稳定的单倍型区域，它很难被重组所打断，这种区域称为单倍型区或幸福区。严重相邻、紧密相连的单核苷酸多态性被一起遗传，形成一个快乐区。单体型结构域可能是最小的遗传单位，在极端情况下，它可能是单个单核苷酸多态性或整个染色体，并且具有频繁重组事件的区域可以分离相邻的单体型。3.1单倍体结构域的定义：单倍型区是一组连续的标记，其中平均D(LD(4)的标准化系数)大于某个预定阈值。Gabriel等人(5)描述的人类基因组可以被客观地解析成3360个相当大的单倍型区段，在这些区段上几乎没有历史建议的证据，并且在这些区段内只观察到少数常见的单倍型。基于连锁不平衡(LD)，即一个

9、单倍嵌段内那些单核苷酸多态性对之间的大的成对|D|值。Patil等人(6)将单倍型区定义为推断出大部分(80%)常见单倍型的区域，基于“染色体覆盖”的概念，单倍型区包含最少数量的SNPs，这些SNPs占大多数常见单倍型或减少的单倍型多样性水平。王等(7)进一步提出明确的“无历史重组”作为单倍型区段的定义，可以用四配子试验来检验。丁K等(8)在采用基于单倍型-区段的单倍型选择方法时，选择了基于身份证的单倍型区段。基于身份证的单倍型-区段定义要求具有强d (绝对D0.70)的单核苷酸多态性对的比例必须至少占单核苷酸多态性对的95%3.2单倍域的算法及划分标准：3.2.1基于连锁不平衡：单倍型块划分的加布里埃尔标准(5):不包括0.05以下的单核苷酸多态性五强LD 定义为，如果d 的单侧95%置信上限为0.98(即，与无历史重组一致)，且下限高于0.7 .历史重组的有力证据对，其d 上的置信上限小于0.9 .我们将单倍型区定义为一个区域，在该区域内，信息