医学遗传学——单基因遗传

1、Monogenic Inheritance,单基因遗传,1,.,54页,2,.,第三节 常染色体隐性遗传 （autosomal recessive inheritance，AR）,一、定义：控制性状的基因位于常染色体 上，其性质是隐性的，杂合状态时不表现 性状，隐性纯合时才表达相应性状的方式,二、AR病：常染色体上的隐性致病基因控 制引起的疾病 正常人AA 携带者Aa 患者aa,携带者：表型正常却带有致病基因(a)的杂合子(Aa),3,.,常见的婚配型及发病风险估计,亲代P,正常人与携带者婚配,子代F,正常人与患者婚配,4,.,常见的婚配型及发病风险估计,携带者与携带者婚配,亲代P,Aa Aa

2、,1/4AA 2/4Aa 1/4aa,A a,A a,父母是携带者，子女发病风险1/4，患者同胞中2/3是肯定携带者,子代F,携带人与患者婚配,5,.,一个先天性聋哑系谱分析,分析：先证者1 的双亲不聋哑，但属表兄妹近亲婚配，双亲是肯 定携带者；男女均可发病，机率相等；看不到连续遗传，AR遗传,6,.,先证者 4 的双亲不白化 双亲是肯定携带者，男女 均可发病，机率相等；看 不到连续遗传， AR遗传,患者皮肤细胞缺 少黑色素，全身 白化，毛发银白 虹膜浅红，惧光,2.一个白化病系谱分析(AR),7,.,一个白化病系谱分析,分析：先证者4 的双亲不白化，双亲是肯定携带者，男 女均可发病，机率相等

3、；看不到连续遗传，所以 AR遗传,8,.,垂体性侏儒,3.AR病例,肝豆状核变性（肝损伤/神经异常）,进行性肌营养不良（肩带型）,9,.,镰状细胞贫血症(sickle cell anemia)(AR),红细胞镰变会引起血粘性增加，易使微细血管 栓塞造成组织局部缺氧，甚至坏死，产生肌肉 痛、骨骼痛、腹痛等痛性危象。同时镰状细胞 的变形能力降低，通过狭窄的毛细血管时，不 易变形通过，挤压时易破裂，导致溶血性贫血,10,.,患者体内缺乏核酸内切酶引起的疾病， 基因定位 于9q34.1 或2q21。由于DNA修复基因缺陷核酸 内切酶缺乏 不能切除紫外线诱发的嘧啶二聚体 (特别胸腺嘧啶二聚体TT)。人群

4、患病率 1: 65000 1: 100000。患者皮肤对日光特别是紫外线高度 敏感，暴露部位皮肤色素沉着、干燥、角化、萎 缩及癌变，皮肤和眼部肿瘤发生率是正常人千倍,着色性干皮病(xeroderma pigmentosum，XP)(AR),11,.,疾病基因定位于 3q21-q23，患者尿黑酸氧化 酶缺陷，病人尿中含有尿黑酸(alkapton)，曝 光后变为黑色。 在婴儿期就表现出病症， 到 成年时由于尿黑酸大量 沉积 于关节与软骨外 使关节变性，严重时出现关节炎 并发心脏病,尿黑酸尿症(alkaptonuria)(AR),12,.,胱氨酸尿症(cystinuria)(AR),发病机理及临床症

5、状：型AR遗传； 型和 型为常染色体不完全隐性遗传。由于患者肾 小管细胞的膜转运蛋白缺陷，使肾小管对胱氨 酸、赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸的重吸收发生障 碍，患者血浆中这四种氨基酸的含量低而尿液 中含量升高，导致尿路结石、尿路感染和绞痛,13,.,先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良症(AR) （congenital glucose-galactose malasorption）,小肠上皮细胞转运葡萄糖、半乳糖的膜载体蛋 白异常，致使葡萄糖和半乳糖吸收障碍，患者 肠道内渗透压改变而使肠液增加，患者出现水 样腹泻。婴儿喂食含葡萄糖和半乳糖的食物后 随着腹泻加重继而出现脱水、营养不良等症状,14,.,糖原贮积症

6、(glycogen storage disease，GSD)(AR),较罕见的遗传代谢病。根据所缺的酶不同 糖原贮积症分为型，以型最常见 型糖原贮积症： 发病机制 由于基因突变，葡萄糖-6-磷酸酶缺陷，糖原在肝脏及肌肉 中的代谢缺陷， 造成肝、肾、及肠粘膜组织中的糖原蓄积 临床表现 患者易出现低血糖并有肝、肾肿大等症状，严重时酸中毒 型糖原贮积症： 发病机制 基因定位于 17q25.2，溶酶体内-葡萄糖苷酶的缺乏， 糖 原代谢障碍， 造成溶酶体内糖原的堆积， 累及全身肌肉 临床表现 儿童期 发病， 患者因心肌无力、 心脏扩大而死于心衰竭,15,.,苯丙酮尿症(Phenylketonuria，P

7、KU)(AR),氨基酸代谢障碍病， 疾病基因定位12q24.1。 国外 发病率约1/45001/100000，我国发病率约1/16500 发病机制 苯丙氨酸是生长和代谢必需的氨基酸，食入体内的苯丙氨酸一部分用于蛋 白质合成，一部分通过苯丙氨酸羟化酶 (phenylalanine hydroxylase, PAH) 转变为酪氨酸。PKU患者 PAH 基因突变，肝脏内PAH缺乏 苯丙氨酸不能 转变为酪氨酸，导致苯丙氨酸及其旁路代谢产物苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳 酸在体内累积，引起脑损伤，血液和尿液及旁路代谢产物排出苯丙氨酸多 临床表现 患者出现先天性痴呆，皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色，癫痫

8、特殊鼠臭尿。患儿在出生后若不及早得到低苯丙氨酸饮食治疗，便出现不 可逆的大脑损害和严重的智力发育障碍。目前临床上常在婴儿出生后立即 进行PKU筛查，一经肯定，立即停乳， 喂低苯丙氨酸水解蛋白粉 (牛肉蛋 白、鸡蛋蛋白等经蛋白酶水解得到的水解蛋白) 或木薯淀粉 可以达到痊愈,16,.,右1为PKU患者；左1为其妹，经产前诊断后确诊 亦患者， 出生后低苯丙氨酸饮食，达到临床痊愈,17,.,半乳糖血症(galactosemia)(AR) 半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶(GPUT)缺陷 致病基因定位于 9p13，发病率约1/50000,半乳糖或1-磷酸半乳糖在血中累积，部分随尿排出。 1-磷酸半乳 糖在

9、脑、肾中累积可导致智障、肝损伤甚至肝硬化及肾功能损伤 临床表现： 婴儿对乳糖不耐受，哺乳后出现拒乳、呕吐、腹泻，体重不增加 肝大，黄疸，低血糖，蛋白尿，迅速出现白内障及精神发育障碍 预防治疗： 确诊后应立即停乳，代之豆浆米粉。严重者应逐日监测尿内半乳 糖水平。产前诊断采用羊水细胞或绒毛细胞的培养物进行酶分析,18,.,半乳糖,半乳糖-1-磷酸,二磷酸尿苷半乳糖,半乳糖-1 - 磷酸尿 苷转移酶,用于合成糖蛋白糖脂等,半乳糖激酶,半乳糖代谢途径,半乳糖醇,基因突变,（堆积）,脑 智力低下 肝 硬化 肾 蛋白尿,影响晶状体代 谢导致白内障,半乳糖血症的病因,半乳糖在脑内积蓄，继之转变为半乳糖醇遂致

10、脑水肿及颅压增高,一个基因的突变，导致半乳糖代谢异常，堆积的中间产物引起多组织、器 官的损伤-基因的多效性指一个基因可以决定或影响多个性状 (一因多效),19,.,常染色体隐性遗传病(AR),20,.,常见婚配方式：Aa(携带者) Aa(携带者) 1.男女患病机会均等，致病基因位于常染色体 上，致病与性别无关 2.如果患者双亲无病，那么双亲是肯定携带者 3.子女中约1/4患病，2/3为可能携带者 4.患者子女中一般无患儿，但为肯定携带者 5. 患者是散发的，看不到连续传递，有时在整 个系谱中只有先证者一个患者 6.近亲婚配时子女的患病风险增高，这是由于 近亲从共同祖先那继承了相同致病基因所致,

11、四、AR系谱特点,21,.,亲缘系数与近亲结婚 个体的两个相同基因来源于同一祖先基因的概率,为什么近亲婚配后所生子女中患病风险增高呢？,22,.,白化病(AR)在人群中的杂合 子频率为1/1000， 一个肯 定携带者与表亲婚配，子女 发病风险是随机婚配的几倍,23,.,白化病(AR)在人群中的杂合子频率为1/1000，一个肯定 携带者与表亲婚配，子女发病风险是随机婚配的多少倍 ？,2个肯定携带者婚配，后代发病风险是： 111/41/4 肯定携带者随机婚配，后代发病风险是： 11/10001/41/4000 肯定携带者与表亲婚配，后代发病风险是： 11/81/41/32 近亲婚配后代发病风险是随

12、机婚配的： 1/321/4000125倍,近亲结婚使两个隐性致病基因相遇的机会大大提高,24,.,人群中某AR病的携带者频率为1/100 问: 随机婚配的后代发病风险多少？ 表兄妹婚配的后代的发病风险 ？,25,.,人群中某AR病的携带者频率为1/100 问: 随机婚配的后代发病风险多少？ 表兄妹婚配的后代的发病风险 ？,26,.,人群中某AR病的携带者频率为1/100 问: 随机婚配的后代发病风险多少？ 表兄妹婚配的后代的发病风险 ？,随机婚配人群携带者的概率人群携带者的概率1/4 1/1001/1001/4 1/40000,表兄妹婚配人群携带者的概率亲缘系数1/4 1/1001/81/4

13、1/3200,27,.,半乳糖血症(AR)在人群中的杂合子 频率为1/150，一个人如随机婚配 其后代的发病风险是多少？其与姨 表妹近亲婚配，后代发病风险多少,28,.,随机婚配，后代发病风险1/1501/1501/41/90000 近亲婚配，后代发病风险1/1501/81/4 1/4800 近亲比非近亲后代风险高90000/480019倍,半乳糖血症(AR)在人群中的杂合子频率为1/150,29,.,先天性聋哑是AR遗传病，一个 男性患此病， 与其姨表妹结婚 后生下两个女儿未患此病， 若 再生子女 患此病的风险是多少,30,.,先天性聋哑是AR遗传病，一个男性患此病，他与其姨表妹结 婚后生下

14、两个女儿未患此病， 再生子女患此病的风险是多少,近亲结婚指34代内有共同祖先的个体进行的婚配 近亲结婚使两个 隐性致病基因相遇的机会大大提高,31,.,苯丙酮尿症(AR) 人群中的杂合子频率为1/1000，一男人的外甥 (姐姐或妹妹的子女)患此病，他与正常女性结婚， 所生子女的患此病的风险是多少,32,.,2的发病风险是1/21/10001/41/8000,苯丙酮尿症(AR)群体人群中的杂合子频率为1/1000，一男人的外甥 (姐姐或 妹妹的子女)患此病，他与正常女性结婚，所生子女的患此病的风险 是多少,33,.,一个先天性聋哑(AR)系谱,问：5与6结婚生育后代的发病风险？,34,.,一个先

15、天性聋哑(AR)系谱,1.先判断5与6是携带者可能性 2.2患病， 1和2肯定携带者 3、5是携带者的可能性有2/3 他们子女5和6是携带者可能性 2/31/21/3 3.5与6生育后代的发病风险为 1/31/31/41/36,已经群体中携带者的率是 1/50， 如果5随机婚配， 后代的发病风险是 1/31/501/41/600 ，近亲比非近亲婚配后代发病风险高600/3617倍,35,.,白化病(AR) 群体发病率为1/10000，一 个人的叔叔患此病，他与无血亲关系的 正常女性婚配所生子女发病风险是多少,36,.,q1/100001/100 2pq299/1001/100211/1001/

16、50 他爸爸2是携带者的可能性为2/3 他2是携带者的可能性为2/31/21/3 的发病风险是1/31/501/41/600,白化病(AR)群体发病率为1/10000， 一个人的叔叔患此病 他与无血亲关系的正常女性婚配所生子女发病风险是多少,37,.,系谱中的疾病为 AR 遗传方式， 致病基因(a)的频 率为1。估算系谱中第三代两种婚姻子女 1与 2的发病风险。二者发病风险的差异说明了什么,38,.,近亲结婚的发病风险约是随机婚配发病风险的17倍,系谱中的疾病为 AR 遗传方式， 致病基因(a)的频 率为1。估算系谱中第三代两种婚姻子女 1与 2的发病风险。二者发病风险的差异说明了什么,39,.,遗传异