他汀的抗动脉粥样硬化

1、他汀的抗动脉粥样硬化,LDL-C沉积是斑块进展，继而导致事件的 重要病因,内皮功能失调,卒中 TIA 心肌梗死I 心绞痛 高血压 肾衰 周围动脉病,Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S.,%,*,*,*可信限未报告 95% CI, 14%-41%. 95% CI, 16%-37%. 95% CI, 12%-31%.,Hebert PR et al. JAMA. 1997;278:313-321.,降低 LDL-C对冠心病事件 和总死亡率的影响,非致死性/ 致死性 冠心病,心血管疾病 死亡率,他汀在抗动脉粥样硬化中的地位，逐渐得到肯定 12年坚持探索的

2、循证历程,他汀受到众多指南一致推荐,NCEP ATPIII（2001, 2004） Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines ADA Standards of Medical Care in Diabetes2006 AHA/ACC（2006） AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients With Coronary and

3、Other Atherosclerotic Vascular Disease：2006 Update AHA/ASA（2006） Primary Prevention of Ischemic Stroke Guidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack 中国成人血脂异常防治指南（2006）,2006年：中国成人血脂异常防治指南,诸骏仁 2006年6月厦门心血管年会,不断深入的他汀疗效指标,我们经常听到的有关他汀疗效的研究结果报告： 他汀使LDL-C

4、降低了多少 他汀使斑块阻断/逆转了多少 他汀使心血管事件降低了多少,替代终点,临床终点,如何客观评价各种指标？,他汀对LDL-C的作用 他汀对动脉粥样硬化斑块的作用 他汀对心血管事件的作用,降低LDL-C：他汀获益的基础,Kastelein JP. Atherosclerosis 1999;143(suppl1):S17S21. LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435,他汀降LDL-C幅度比较,164项他汀研究荟萃分析：,Law MR, et al. BMJ. 2003;326:1-7,降低相同LDL-C，两种他汀并未显示相同获益

5、新公布：来自美国临床实践医疗管理数据库的回顾性分析,事件减少（）,14%,主要终点：服用他汀类药物3个月后因如下情况而住院： 心肌梗死、卒中或TIA、胸痛（心绞痛）或冠脉疾病、血管疾病、或某些类型心脏手术,对因剂量因素导致的两种他汀降低LDL-C水平的预期差异调整后， 在LDL-C降低幅度具可比性的情况下，与辛伐他汀相比，服用阿托伐他汀，心血管事件风险显著降低14%。,阿托伐他汀 (n=61,324),辛伐他汀 (n=19,585),美国心脏协会第47届心血管病流行病学和预防年会,次要终点分析： 阿托伐他汀比辛伐他汀更显著降低心血管事件,次要终点分析：评价了从阿托伐他汀治疗第一天起的事件减少情

6、况，与辛伐他汀相比，心血管事件风险显著降低26% 早在研究的前3个月内，服用阿托伐他汀的患者与服用辛伐他汀的患者相比，即已有明显获益，且这种获益随随访时间的延长而成比例增加,美国心脏协会第47届心血管病流行病学和预防年会,2005年来自荷兰临床实践数据的回顾性分析： 阿托伐他汀比其他他汀，更显著降低心血管事件,A,S,P,C,F,Dieleman, Current Medical Research and Opinion, 2005: 1461-1468,A 阿托伐他汀(10mg) S 辛伐他汀(20mg) P 普伐他汀(40mg) F 氟伐他汀(40mg) C 西立伐他汀(0.2mg),累积

7、无事件比率,治疗时间（天）,0,73,阿托伐他汀 vs 其它他汀 RR 0.70 （95% CI 0.55-0.96),146,219,292,365,438,511,584,657,730,0.86,0.88,0.90,0.92,0.94,0.96,0.98,1.00,如何客观评价各种指标？,他汀对LDL-C的作用 他汀对动脉粥样硬化斑块的作用 他汀对心血管事件的作用,以LDL-C为核心的动脉粥样硬化模型建立,单核细胞,LDL-C,粘附分子,巨噬细胞,泡沫细胞,氧化的 LDL-C,斑块破裂,平滑肌细胞,CRP,Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; R

8、oss R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,CRP=C-reactive protein; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol.,动脉粥样硬化是一种炎症疾病,Wolfgang Koenig, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:15-26.,泡沫细胞,脂纹,中间病变,粥样硬化瘤,纤维斑块,复杂病变/破裂,1信使炎性因子/趋化因子,细胞粘附分子,斑块不稳定,斑块破裂,IL-1 IL-6 TNF- IL-18 MCP-1,sICAM sVCAM s-选择素,IL

9、-18 MPO oxLDL MMPs Lp-PLA2 MCP-1 GPx-1 PIGF,PAPP-A sCD40L,急 性 期 反 应 CRP、sPLA2、SAA、纤维蛋白原、白细胞,他汀通过多种途径稳定/逆转斑块,不稳定斑块,稳定斑块,他汀治疗,他汀治疗,稳定斑块： 抗炎症 抗氧化 减少泡沫细胞形成,逆转斑块，减少脂质核心： 降低LDL-C,降低事件,评价动脉粥样硬化斑块的常用方法,IVUS：直接测定冠脉斑块体积 颈动脉B型超声：测定颈动脉内膜中膜厚度（IMT） 血管镜 MRI 病理学：直接评价斑块的质和量 近红外光谱分析（near-infrared spectroscopy） 相干光断层扫

10、描(Opitical Coherence Tomography） 18FDG-PET ,Peter Libby, et al.Am J Cardiol. 2006;98(suppl):26P-33P,ASAP显示：阿托伐他汀逆转了颈动脉IMT,Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.,-0.031,0.036,-0.04,-0.03,-0.02,-0.01,0,0.01,0.02,0.03,0.04,IMT的变化 (mm),阿托伐他汀40/80mg/d,辛伐他汀20/40mg/d,与基线相比显著逆转P=0.0001,REVERSAL：阿托伐他汀阻断

11、斑块进展，而普伐他汀组进展,进展,逆转,2.7%,-0.4%#,Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080,阿托伐他汀80mg,普伐他汀40mg,与基线相比显 著进展P=0.001,-0.4%,斑块体积改变 (mm3),Nissen, Ganz NEJM 2005; 352:29-38,进展,逆转,LDL-C CRP,LDL-C CRP,LDL-C CRP,LDL-C CRP,+8mm3,+2mm3,- 1mm3,- 2mm3,中位数LDL降低37.1% (LDL=94mg/dl) 中位数CRP降低21.4% (CRP2.3mg/L),-4,

12、-2,0,2,4,6,8,10,REVERSAL： 阿托伐他汀更强降CRP可能是稳定逆转斑块的原因,他汀降低CRP能力不同,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,CRP 中 位 降 低 幅 度 (%),高脂血症患者，安慰剂对照研究中CRP中位降低值,洛伐他汀 20-40mg 52周,普伐他汀 40mg 24周,辛伐他汀 80mg 6周,阿托伐他汀 80mg 12周,Ridker PM, et al. N Engl J Med. 2001;344:1959-65; Albert MA et al. JAMA.2001;286:64-70; Bays HE et al. Am J C

13、ardiol.2002;90:942-6; Ballantyne CM et al. Circulation.2003;107:2409-15,他汀的早期获益与降脂外作用有关,降脂,+,改善内皮功能 抗炎 抗氧化 稳定/逆转斑块 ,Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10:23-33.,多项阳性药物对照研究显示，阿托伐他汀能稳定逆转斑块,* 阿托伐他汀是唯一进行了“头对头”影像学研究的他汀类药物,1.Shinya Okazaki, et al. Circulation. 2004;110:1061-1068. 2. Nissen SE, et a

14、l. JAMA. 2004;291:1071-1080. 3. Smilde TJ, et al. Lancet 2001; 357: 57781; 4. Taylor AJ, et al. Circulation. 2002;106:2055-2060; 5. 2007ACC会议摘要,如何客观评价各种指标？,他汀对LDL-C的作用 他汀对动脉粥样硬化斑块的作用 他汀对心血管事件的作用,各种人群的临床终点研究，一致证实： 阿托伐他汀显著降低各类人群的心血管事件,16周,80mg,80mg,MIRACL ACS (n=3.086),ACS研究,二级预防研究,一级预防研究,4.8年,辛伐他汀204

15、0mg,80mg,IDEAL 冠心病(n=8,888),2年,4.9年,3年,3.9年 （提前2年结束）,3.3年 （提前2年结束）,普伐他汀40mg,立普妥10mg,常规治疗,80mg,安慰剂,80mg,80mg,平均24mg,10mg,10mg,PROVE IT ACS (n=4,162),TNT 冠心病(n=10,001),GREACE 冠心病 (n=1,600),CARDS 糖尿病(n=2,838),ASCOT 高血压(n=10,305),阿托伐他汀 剂量,对照组,研究时间,P0.0001,22,P0.001,11,P=0.07,16,P=0.048,事件,事件,事件,事件,事件,事件

16、,卒中,SPARCL 卒中 (n=4,731),36,P=0.0005,37,P=0.001,51,16,P=0.005,事件,16,P=0.05,事件,80mg,安慰剂,4.9年,Sever PS, et al. Lancet. 2003;361:11491158. Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685696. Athyros VG, et al. Curr Med Res Opin. 2002;18(4):220-228. LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435. Pedersen TR

17、, et al. JAMA. 2005;294:2437-2445. Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-1718. Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1459-1504. Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559,阿托伐他汀的循证证据，进一步增加新篇,AHA/ACC 2007年会,主要心血管事件：包括冠心病死亡、心肌梗死、卒中、某些类型的心脏手术，胸痛 冠脉事件：包括心源性死亡、心肌梗死和心脏骤停复苏,冠脉事件2,主要心血管事件1,卒中,终点事

18、件,阿托伐他汀80mg vs. 安慰剂,阿托伐他汀10mg vs. 安慰剂,治疗药物,无心脏病史 研究期间卒中或TIA复发,2型糖尿病代谢综合征,研究人群,SPARCL （n=850）,CARDS （n=2200）,61%,41%,53%,AHA/ACC 2007年会,“给人们留下深刻印象的是阿托伐他汀心血管危险降低的幅度，使那些心血管事件高危患者群的卒中风险显著降低了61。”,CARDS主要研究者、伦敦大学附属医院内分泌与代谢病学John Betteridge教授,“这是首次显示他汀类药物可以使近期伴有卒中或TIA的患者冠脉获益。令人印象深刻的是阿托伐他汀在这些高危患者群中的获益程度。”,丹

19、麦哥本哈根大学血管外科主任Henrik Sillesen教授,CARDS亚组分析评论：,SPARCL亚组分析评论：,ARMYDA-ACS:,阿托伐他汀是否改善接受介入治疗的ACS患者的预后？,ARMYDA-ACS: 研究设计,入选患者 (n=191),非ST段抬高的ACS患者 给予早期介入治疗（48小时）,阿托伐他汀80mg/d40mg/d n=96),安慰剂 (n=95),PCI术后 （n=171）,阿托伐他汀： 40mg/d,阿托伐他汀： 40mg/d,随机分组,主要终点：30天内发生主要心脏不良事件 （死亡、心肌梗死或血运重建）,术前12小时,Patti G, et al. J Am C

20、oll Cardiol 2007;49:12728.,随机、安慰剂对照研究,阿托伐他汀,安慰剂,P=0.01,Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.,ARMYDA-ACS：PCI术前给予阿托伐他汀，显著降低主要心脏不良事件,1,2,3,7,14,21,30,PCI术后时间（天）,0,20,40,60,80,100,无主要心脏不良事件的存活率（）,PCI: percutaneous coronary intervention,95%,83%,1.3（0.36-4.8） 3.6（1.1-10.4） 4.2（2.1-12.2） 0.75（0.44-2.8） 0.88（0.59-3.9） 0.12（0.0