动脉粥样硬化课件模板-037(共63)

1、动脉粥样硬化 课件模板-37,动脉粥样硬化：第二节 胆固醇酯转移蛋白基因表达的抑扬,第二节 胆固醇酯转移蛋白基因表达的抑扬：,CETP的功能是将HDL颗粒上的胆固醇转移到VLDL和IDL颗粒上，而将VLDL和IDL所含的甘油三酯反向转移到HDL。野生型小鼠缺乏CETP，若将CETP基因转置于小鼠体内增强表达后，小鼠血浆CETP水平可达到人血浆含量，结果导致HDL-C浓度下降，血浆ApoA降低，HDL颗粒变小等等。,动脉粥样硬化：第二节 胆固醇酯转移蛋白基因表达的抑扬,第二节 胆固醇酯转移蛋白基因表达的抑扬：,当CETP基因和ApoA基因二者同时增强表达时，CETP的影响更为突出，HDL-C下降

2、幅度更大，HDL颗粒也更小，因此，CETP的作用似乎是降低HDL含量，缩小HDL颗粒尺寸等。 由于CETP所介导的脂质交依赖于HDL和VLDL分别作为供体和受体，因而有人将CETP，ApoC和ApoA三个基因同时在同一小鼠体内增强表达，这种CETP/ApoC/ApoA转基因小鼠表现出明显的高甘油三酯血症，如前所述，这是由于ApoC升高的结果。,动脉粥样硬化：第二节 胆固醇酯转移蛋白基因表达的抑扬,第二节 胆固醇酯转移蛋白基因表达的抑扬：,同时小鼠血浆HDL-C和ApoA水平非但没有因为ApoA基因的增强表达而上升，反而下降到极限，HDL颗粒也极小，这些指标复制了人类“高甘油三酯血症永远伴有低H

3、DL-C”的表型，而这种表型在冠心病人群中最为普遍。因而提示有“ApoA+ApoC+CETP三种基因联合突变异常脂蛋白血症动脉粥样硬化”的因果关系。,动脉粥样硬化：第二节 胆固醇酯转移蛋白基因表达的抑扬,第二节 胆固醇酯转移蛋白基因表达的抑扬：,最近，猴子CETP基因被用于表达在小鼠体内，导致小鼠血浆CETP浓度的极剧上升。CETP活性与HDL-C及ApoA含量高度负相关。与HDL颗粒大小高度负相关，CETP活性与ApoB水平呈高度正相关。这些结果进一步证实CETP在脂蛋白代谢、胆固醇逆向转运和动脉粥样硬化过程中举足轻重。,动脉粥样硬化：第三节 参与脂类代谢有关酶蛋白基因表达的抑扬,第三节 参

4、与脂类代谢有关酶蛋白基因表达的抑扬：,一、脂蛋白脂肪酶 LPL的功能主要是催化水解VLDL颗粒和乳糜微粒内的甘油三酯。将人类LPL基因在小鼠体内高效表达后，脂肪组织内LPL活性升高7倍以上，血浆肝素后脂解活性升高二倍，而血浆甘油三酯水平降低75%，HDL2-C则上升约2倍，动力学研究显示VLDL和餐后血浆脂质清除加快，这种小鼠能抵抗高脂饲料所诱导的高胆固醇血症。,动脉粥样硬化：第三节 参与脂类代谢有关酶蛋白基因表达的抑扬,第三节 参与脂类代谢有关酶蛋白基因表达的抑扬：,这些结果表明LPL的增强表达能影响血浆甘油三酯和胆固醇水平，并由此而抵抗动脉粥样硬化的发生和发展。 二、肝脂酶 人类肝脂酶基因

5、已经被成功地转置于小鼠和家兔体内高效表达。利用腺病毒作载体将人HL基因种植于小鼠肝内后，HL活性比野生型小鼠高于100倍以上。即使在这样高活性状态，97%的HL仍结合于细胞膜表面的糖蛋白基因上。,动脉粥样硬化：第三节 参与脂类代谢有关酶蛋白基因表达的抑扬,第三节 参与脂类代谢有关酶蛋白基因表达的抑扬：,经肝素注射后被释放入血浆。HL缺乏的小鼠呈现空腹高胆固醇血症，HDL内磷脂成分增加，经过上述基因治疗手段高效表达人类HL基因8天后，血浆脂质回复正常状态，因而，HL基因治疗能克服因HL缺乏导致的症候群，促进HDL2向HDL3的转变过程。 当HL基因在家兔体内增强表达后，家兔血浆总胆固醇水平降低5

6、7%，HDL-C下降83%，其他脂蛋白所含胆固醇变化不大。,动脉粥样硬化：第三节 参与脂类代谢有关酶蛋白基因表达的抑扬,第三节 参与脂类代谢有关酶蛋白基因表达的抑扬：,与HDL下降一致的是，ApoA、ApoE以及ApoC的含量也下降。这种转基因家兔在饲以高脂饲料后，血浆胆固醇升高的幅度远没有野生型家兔明显，证明肝脂酶在血浆胆固醇平衡机制中起一定作用。 三、卵磷脂-胆固醇-酰基转移酶 人类LCAT基因在小鼠体内的增强表达能导致小鼠血浆LCAT活性升高2100倍不等。,动脉粥样硬化：第三节 参与脂类代谢有关酶蛋白基因表达的抑扬,第三节 参与脂类代谢有关酶蛋白基因表达的抑扬：,低效表达（LCAT活性

7、升高2倍左右）引起所有脂蛋白颗粒内的胆固醇酯含量上升20%50%，但HDL颗粒大小无变化。高效表达（LCAT活性正常高出100倍以上）能导致血浆胆固醇酯含量高出正常23倍，HDL颗粒变大，并富含胆固醇脂和磷脂成分，ApoA和A的清除速度则相应变慢。,动脉粥样硬化：第四节 低密度脂蛋白受体基因表达的抑扬,第四节 低密度脂蛋白受体基因表达的抑扬：,一、低密度脂蛋白受体 LDL受体通过识别脂蛋白表面的ApoB和E而介导脂蛋白的清除。将人类LDL-R基因在小鼠体内增强表达后，标有同位素的LDL清除加快十倍以上，血浆ApoB和ApoE水平则下降90%。LDL的快速清除主要通过肝脏完成。当用高胆固醇饲料喂

8、养这种动物后，血浆IDL和LDL不被诱导上升，仅仅VLDL的水平轻度升高。,动脉粥样硬化：第四节 低密度脂蛋白受体基因表达的抑扬,第四节 低密度脂蛋白受体基因表达的抑扬：,近年来，LDL-R基因剔除的小鼠模型被研制成功。这种LDL-R缺乏的小鼠即使在普通饲料饲养条件下，血浆总胆固醇也高出正常23倍，而IDL和LDL含量则可上升8倍以上，IDL和VLDL-C浓度更明显剧增。这种LDL-R缺乏的动物被用来作基因治疗的对象，将装载有人类LDL-R基因的腺病毒载体注射到这种小鼠循环系统内，肝组织很快出现LDL-R的表达和活性。,动脉粥样硬化：第四节 低密度脂蛋白受体基因表达的抑扬,第四节 低密度脂蛋白

9、受体基因表达的抑扬：,VLDL和LDL的清除速度随之加快，血浆IDL和VLDL含量明显降低。LDL-R基因剔除的小鼠被公认为是人类家族性高胆固醇血症的良好模型。 二、LDL受体相关蛋白 LRP可能是乳糜微粒残粒的相应受体。若将LRP基因剔除后，纯合子型动物不能生存，而杂合子型动物表现正常，因此，LRP在乳糜微粒残粒代谢中的作用尚不能肯定。,动脉粥样硬化：第四节 低密度脂蛋白受体基因表达的抑扬,第四节 低密度脂蛋白受体基因表达的抑扬：,上述各个因素表达的变化对血脂及脂蛋白的主要影响效果概略归纳如下，见表14-1。由于在多数情况下这些变化对动脉粥样硬化的影响未有详细观察和报道，因此动脉粥样硬化发病

10、的相应变化没有归纳于表14-1内。 表141 抑扬基因表达引起血脂及脂蛋白特征性变化一览表 基因名称基因表达的变化血脂及脂蛋白特征性变化ApoAHDL-CHDL-C ApoA部分HDL颗粒变小，HDL-C不变ApoA无明显变化ApoB总胆固醇水平，LDL-C总胆固醇水平，ApoA HDL-C，VLDL-C，LDL-C ApoC甘油三酯水平，VLDL-CApoC甘油三酯水平，VLDL-CApoC甘油三酯水平，VLDL-C，VLDL颗粒变大ApoE总胆固醇水平，LDL-C，VLDL-C总胆固醇水平，VLDL-C，IDL-C Apo（a）无明显异常CETPHDL-C，HDL颗粒变小，LDL-C，VL

11、DL-CLPL甘油三酯水平，HDL-CHL甘油三酯水平，HDL-CHDL2HDL3转变LCATHDL颗粒增大，HDL-CE，LDL-CE，VLDL-CELDL-R总胆固醇水平，LDL-C，VLDL-C总胆固醇水平，LDL-C，VLDL-C，IDL-C CRP无明显变化 （周明月）。,动脉粥样硬化：参考文献,参考文献：,1.Breslow JL.Lipoproteinmetabolism and atherosclerosis susceptibility in transgenic mice.Curr OpinLipido,1994,5:175-184 2.Applebaum-Bowden D

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