左氧氟沙星500mg片日1次治疗下呼吸道感染和泌尿道感染

1、#论著#左氧氟沙星500mg 片日1次治疗下呼吸道感染和泌尿道感染的非对照、开放、多中心临床研究黄海辉, 张婴元, 任振义, 郑红光, 俞云松, 吕晓菊, 肖祖克, 杨惠芬, 修清玉, 陈宝元, 岳红梅, 郝青林, 黄健安, 马 惠, 肖 伟, 郭东阳, 司 彬, 孙圣华, 张 伟, 李其皓, 沈华浩, 段 建, 李华茵, 姚婉贞, 顾俊明, 夏前明, 应可净, 刘 翱, 杨和平, 施敏骅, 孙铁英, 丁国华, 吴国明27282930313218192021222324252691011121314151617112345678摘要: 目的 评价左氧氟沙星500mg 片剂日1次的治疗方案对轻中

2、度社区获得性下呼吸道感染和尿路感染的疗效与安全性。方法 本研究为前瞻性、非对照、开放、多中心临床试验, 以左氧氟沙星片剂500mg 日1次口服, 不同疗程治疗社区获得性肺炎、慢性支气管炎急性发作、急性单纯性下尿路感染、急性肾盂肾炎、反复发作性尿路感染与复杂性尿路感染患者, 观察其临床征象、实验室检查、影像学改变及微生物学检查等, 评价该治疗方案的安全性和疗效。结果 共入选病例1266例, 其中全分析集1245例, 符合方案集1082例, 安全性分析集1245例。在符合方案集中左氧氟沙星治疗各类感染结束后714d 的疗效评价中, 社区获得性肺炎、慢性支气管炎急性发作、急性单纯性下尿路感染、急性肾

3、盂肾炎、反复发作性尿路感染和复杂性尿路感染的临床有效率分别为96. 8%(306/316 、96. 0%(360/375 、93. 7%(74/79 、98. 7%(76/77 、94. 9%(93/98 和96. 0%(24/25 ; 微生物学有效率分别为98. 4%(120/122 、95. 1%(136/143 、97. 6%(41/42 、94. 1%(48/51 、92. 3%(24/26 和81. 3%(13/16 ; 综合疗效有效率分别为91. 7%(289/315 、87. 2%(328/376 、93. 5%(72/77 、89. 7%(70/78 、86. 7%(85/98

4、 和69. 2%(18/26 。临床不良反应发生率为17. 3%(215/1245 , 主要有头晕、恶心和失眠等; 与药物相关的实验室异常发生率为15. 7%(191/1213 , 主要有白细胞计数减少和肝酶升高等。不良反应多呈轻度和一过性, 因不良反应中停者为2. 7%, 未发生与药物相关的严重不良事件。结论 左氧氟沙星500mg 片日1次不同疗程的给药方案治疗社区获得性下呼吸道感染与尿路感染患者获良好疗效, 不良反应轻微, 耐受性良好。关键词: 左氧氟沙星; 下呼吸道感染; 尿路感染中图分类号:R 978. 69 文献标志码:A 文章编号:1009-7708(2010 04-0248-01

5、0An open -label, uncontrolled, multicenter study to evaluate the efficacy and safety of oral levofloxacin 500mg once daily in patients with lower respiratory tract in -fections or urinary tract infectionsH UA N G H aihui , ZH AN G Yingy uan, RE N Zheny i, ZH EN G H ong guang , YU Yunsong , L B X iao

6、j u, X I A O Zuke, YAN G H uif en, X I U Qingy u , CH EN Baoy uan, YUE H ongmei, H AO Qinglin, H UA N G J ianan, M A H ui, X I A O Wei , G UO Dongy ang , S I Bin, S UN Shenghua, ZH AN G Wei, L I Qihao , SH EN H uahao , D UA N J ian, L I H uay in, YA O Wanz hen , G U作者单位:1. 复旦大学附属华山医院抗生素研究所, 上海 ; 2.

7、杭州市第一人民医院呼吸科; 3. 沈阳军区总医院肾内科4. 浙江医科大学第一附属医院感染科; 5. 四川大学华西医院感染科; 6. 江西省人民医院呼吸科; 7. 天津医科大学第二医院感染科; 8. 第二军医大学长征医院呼吸科; 9. 天津医科大学总医院呼吸科; 10. 兰州大学第一附属医院呼吸科; 11. 昆明医学院第一附属医院呼吸科; 12. 苏州大学附属第一医院呼吸科; 13. 甘肃省人民医院干部科; 14. 山东大学齐鲁医院呼吸科; 15. 成都军区总医院肾内科; 16. 广州军区武汉总医院呼吸科; 17. 中南大学湘雅三医院呼吸科; 18. 南昌大学第一附属医院呼吸科; 19. 昆明医

8、学院第二附属医院呼吸科; 20. 浙江医科大学第二附属医院呼吸科; 21. 成都军区昆明总医院肾内科; 22. 复旦大学附属中山医院呼吸科; 23. 北京大学第三医院呼吸科; 24. 大连医科大学附属第二医院呼吸科; 25. 成都军区总医院呼吸科; 26. 浙江医科大学附属邵逸夫医院呼吸科; 27. 成都军区昆明总医院呼吸科; 28. 第三军医大学第一附属医院呼吸科; 29. 苏州大学附属第二医院呼吸科; 30. 卫生部北京医院呼吸科; 31. 武汉大学人民医院肾内科; 32. 第三军医大学第二附属医院呼吸科。作者简介:黄海辉(1973 , 女, 副主任医师, 博士, 主要从事新抗菌药物临床评

9、价、感染性疾病、细菌耐药性研究。 , E hotmail.J unming , X I A Qianm ing , YI NG K ej ing , L I U A o, YA N G H ep ing , S H I Minhua , S UN Tiey ing , DI N G Guohua , W U Guoming. (I nstitute of A ntibiotics, H uashan H osp ital, Fudan Uni -ver sity , S hanghai , ChinaAbstract: Objective T o ev aluate the efficacy

10、and safety of or al lev oflox acin 500mg once da ily in the treatment of patients w ith co mmunit y acquir ed low er respirato ry tr act infectio ns (L RT Is o r ur inary tr act infectio ns (U T I s , a pro spectiv e, uncontro lled, open -label, mult-i center st udy w as co nducted. Methods Patients

11、 w ith community acquir ed pneumonia (CA P , acute exacerba -t ion of chro nic br onchitis (A ECB , acute unco mplicated lo wer urinar y tract infectio n (LU T I , acute pyelonephr itis (AP N , recurrent urinar y tr act infectio n (U T I or complicated U T I wer e treated by lev oflox acin 500mg tab

12、let o nce daily. Results Amo ng the 1266patients enrolled, 1245w ere included in full analy sis set (FA S and 1082wer e included in t he per pro tocol set (P PS. T he safety analysis po pulat ion was identical to the FA S po pulation. A t test of cur e (day 7-14after t he end of treat -ment among th

13、e PPS po pulation, the clinical efficacy rates o f CA P, A ECB, LU T I, A PN , recurr ent U T I and co mplicated U T I wer e 96. 8%(306/316 , 96. 0%(360/375 , 93. 7%(74/79 , 98. 7%(76/77 , 94. 9%(93/98 and 96. 0%(24/25 , re -spect ively. T he bacteriolog ical efficacy r ates wer e 98. 4%(120/122 , 9

14、5. 1%(136/143 , 97. 6%(41/42 , 94. 1%(48/51 , 92. 3%(24/26 and 81. 3%(13/16 , respectiv ely. T he o vera ll efficacy rates wer e 91. 7%(289/315 , 87. 2%(328/376 , 93. 5%(72/77 , 89. 7%(70/78 , 86. 7%(85/98 and 69. 2%(18/26 , r espectively. T he incidence o f dr ug -r elated adv erse reactio ns (A DR

15、s was 17. 3%(215/1245 . T he most commo n ADR s wer e dizziness, nausea and insomnia. T he incidence o f dr ug -related laborat ory abno rmalities was 15. 7%(191/1213 w ith /WBC decreased 0, /A L T increased 0and /A ST increased 0being the mo st frequent. M ost events w ere mild and transient. O nly

16、 2. 7%of the patients withdr ew fro m t he study due to ADR s. N o dr ug -r elated serious adv erse ev ents (SA E w ere found. Conclusions T he dosing reg imen of lev oflox acin 500mg once daily is effective and to lerable fo r the tr eatment o f LR T Is and U T I s.Key words: levo flo xacin; low er

17、 r espirator y t ract infect ion; ur inary tract infection左氧氟沙星(商品名为可乐必妥 为日本第一制药株式会社(现为日本第一三共株式会社 研制的氟喹诺酮类抗菌药, 1993年在日本上市, 1996年以后陆续在欧美亚洲等各国上市。当前, 左氧氟沙星500mg 每日1次给药方案是欧美等国的标准给药方案。大量临床资料已证实该给药方案的有效性和安全性, 且有可能减少耐药菌的产生1验。入选病例为2006年3月至2007年2月就诊于32个临床研究中心的轻、中度社区获得性肺炎、慢性支气管炎急性发作、单纯性下尿路感染、急性肾盂肾炎、反复发作性尿路感染、

18、复杂性尿路感染的患者。年龄1870岁。患者签署知情同意书。主要排除标准包括:白细胞计数4. 0109/L, 或者中性粒细胞2. 0109/L; AST 和(或 ALT 高于正常值上限3倍和(或 总胆红素高于正常值上限2倍的患者; 肌酐清除率50mL/min; 有癫痫发作史或者其他中枢神经系统疾患者; 心电图示QT 间期延长或者严重心功能不全者; 对喹喏酮类药物过敏者; 孕期或者哺乳期妇女; 治疗前3d 使用过其他抗菌药物且病情好转者。二、试验药物及给药方案左氧氟沙星500mg 片剂, 批号0510G 05; 第一三共制药(北京 有限公司生产500mg 片日1次餐后口服。疗程如下:社区获得性肺炎

19、714d, 慢性支气管炎急性发作710d, 急性单纯性下尿路感染35d, 急性肾盂肾炎、复杂性尿路感染1014d, 反复发作性尿路感染714d 。三、疗效与安全性评价(一 临床疗效评价 在治疗35d 后、治疗结2d 。目前日本国内该药用法仍为100m g 每日3次, 500mg 片剂剂型在日本尚未被批准生产。而在中国左氧氟沙星500mg 片已被批准上市。为评价左氧氟沙星片500mg 日1次给药方案在亚洲感染人群中应用的安全性和有效性, 并在日本申请该药500mg 片生产, 由日本第一三共株式会社作为申办者, 并获中国国家食品药品监督管理局批准, 在中国的社区获得性下呼吸道感染及尿路感染患者中对

20、左氧氟沙星500mg 片日1次的给药方案进行了临床评价及群体药动学研究(另文发表 。该研究于2006年3月 2007年2月在复旦大学附属华山医院等全国32个研究中心以非对照、开放的方法进行并完成。材料与方法一、试验设计分别进行临床评价, 按照痊愈、改善和无效评价。痊愈和改善者视为有效, 以此计算临床有效率。(二 微生物学疗效评价 在治疗结束后12d 及治疗结束后714d 进行微生物学评价, 按照清除、未清除、复发、替换、新感染进行评价。清除、替换和新感染例计入微生物学有效率。未对非典型病原单独进行微生物学疗效评价, 纳入临床和综合疗效评价。(三 综合疗效评价 对可进行临床及微生物学疗效评价者,

21、 进行综合疗效评价。根据卫生部1988年/抗菌药物临床研究指导原则0, 按照痊愈、显效、进步、无效4级评价综合疗效。痊愈和显效者为有效病例, 依此计算其有效率。临床、微生物学及综合疗效评价终点均为治疗结束后714d 。(四 安全性评价 依据治疗全程及治疗结束后714d 观察受试者临床征象及实验室检查变化, 记录发生的临床和实验室不良事件、重要不良事件及严重不良事件。分析不良事件与试验药物的关联性, 评价不良事件与药物的关系为肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、肯定无关、无法判断; 前三者及无法判断者计入不良反应。依据不良事件对日常生活的影响程度分为轻、中和重度。四、细菌分离和药敏试验各研

22、究中心分别在治疗给药前、治疗结束后12d 及治疗结束后714d 留取相应标本分离和鉴定病原菌, 并以K -B 法测定对左氧氟沙星的敏感性。所有临床分离菌送至临床微生物中心实验室(复旦大学附属华山医院抗生素研究所 , 进行菌种鉴定复核及细菌药敏试验测定。后者按2006年CLSI 2推荐的方法及标准测定对左氧氟沙星及相关抗菌药的敏感性及判读结果。此外, 各中心留取社区获得性肺炎患者治疗前后的血清学标本及尿标本并送至中心实验室检测肺炎支原体(Virion Serion 公司, 德国 、肺炎衣原体(IBL 公司, 德国 和嗜肺军团菌(尿抗原检测, Binax 公司, 美国; 血清学检测, Virion

23、 Serion 公司, 德国 。五、统计学方法本研究包括3个分析集。(一 全分析集(full analy sis set, FAS 为所有接受药物治疗的受试者, 除外非目标疾病或严重违反GCP 者。(二 符合方案集(per -pro to co l set, PPS 在FAS 中, 剔除下列受试者即为PPS:不符合纳入或者排除标准; 使用了应该禁止的合并用药; 用药少于3d; 缺失用于评定临床疗效的检查数据; 未按照方案服用试验药物。PPS 为主要分析资料。(三 安全性分析集(safety set, SS 至少接受1次治疗药物者。评估有效性时, 根据点估计和正态分布原理计算95%可信区间。评估

24、安全性时, 计算不良事件或者药物相关不良事件的患者数和不良事件的发生次数及发生率。结 果一、病例及基线情况32个中心共入选病例1266例, 未服用药物排除者21例, 1245例进入SS 和FAS 。FAS 中有163例不符合试验方案:其中缺失评估临床疗效的必要检查资料105例, 符合排除标准51例, 不符合纳入标准24例, 用药时间少于3d 21例, 使用禁用药物5例。故PPS 为1082例, 见表1。FAS 人群的基线资料参见表2。治疗各类感染的平均疗程见表3。表1 各种目标疾病入选病例数T able 1. Enro lled patient po pulation by tar get i

25、nfectio nsDiagnosisLRTIs CAP AECB UT IsAcute un complicated LU TI APNRecur rent UT I Complicated U TI T otalPatients enrolled1266FAS population1245PPS population082S afety analys is population1245LRT I:low er respiratory tract infection; CAP:community -acquired pneum onia; AE CB:acute exacerbations

26、of ch ronic br on chitis; U TI:u -rin表2 受试者人口学资料及基线情况(FA ST able 2. Pat ient baseline character istics (analy sis set:FA SParameterGender M ale Female Age (years 18-40 40-60 60 x ? s BM I18. 5 18. 5-25 25x ? sBody w eig ht (kg 40 40-60 60-1280. 06-1280. 06-320. 06-80. 06-32M IC 50b /(mg/L 0. 25NA 0.

27、 51NA 0. 0150. 25NA 0. 50. 060. 250. 1250. 5M IC 90b /(mg/L 0. 25N A 0. 51N A 0. 54N A 16120. 2516Inhibition rateb, c/%100 NA 90. 0100 NA 10088. 7 NA 62. 792. 090. 093. 866. 7to th e guidelines of CLS I 2006.M IC 50, M IC 90and inhibition rate w ere calculated on ly in the cas e of the No. of strain

28、 s 10.acin b reakpoint:2mg/L.c LevofloxM SSA, meth icillin -s ensitive S. aureu s ; M RSA, meth icillin -resistant S. aure us ; NA, not available.表12 左氧氟沙星的综合疗效(PPST able 12. Over all efficacy of levo flo xacin (analysis set:P PSInfectionLow er res piratory infection CAP AECB UT IAcute un complicate

29、d LUT I APNRecurrent U TI Complicated UT I Totala One bEvaluation Prim ary aFinal b Primary Final Primary Final Primary Final Primary Final Primary Final Primary Final Primary Final Primary Finaln 7970Cure 29M arkedly improved Improved Failed Cure rates/%33. 260. 832. 166. 734. 155. 960. 274. 961. 6

30、81. 866. 780. 858. 572. 441. 746. 240. 964. 8Efficacy/%74. 589. 372. 391. 776. 487. 286. 187. 888. 493. 589. 789. 785. 886. 766. 769. 277. 888. 9to tw o days after the end of tr eatm ent.Seven to fou rteen days after the end of treatm ent.C AP:comm anity -aquired pneu monia; AECB:acute ex acerbation

31、s of ch ronic b ronchitis; UT I:urinary tract infection; LUT I:low er u rina -ry五、安全性评价中国感染与化疗杂志2010年7月20日第10卷第4期C hin J In fect Ch emother, July 12010, Vol 110, No 14表13 左氧氟沙星相关的临床不良事件发生率T able 13. Incidence o f lev oflo x acin -r elated adv erseevents (SS =1245Drug -related adverse events aT otalD

32、izziness Nausea Ins om nia H eadache Anorexia Vomiting Asth eniaAbdomin al distension Dry m ou thStomach dis comfort Ras hPalpitationsPoor quality sleep Diarr hea PruritusAbdomin al pain upper Gastrointestinal disorder S om nolen cea Drug -SS 共1245例。临床不良事件发生率为21. 0%(262/1245 , 临床不良反应发生率为17. 3%(215/1

33、245 , 以头晕、恶心和失眠等为多见, 见表13。轻、中、重度不良反应分别为273例次、70例次和10例次, 各占77. 3%、19. 8%和2. 8%。实验室异常发生率为17. 6%(214/1213 , 与药物相关者占15. 7%(191/1213 , 以外周血白细胞数减少和血清ALT 升高等为多见, 见表14, 其中属轻、中度者各占95%与5%, 治疗结束后多恢复。因不良反应导致中停者34例(2. 7% , 70例次, 主要为头晕、失眠、恶心和呕吐等。未出现非预期的药物相关不良事件。本试验中7例受试者发生8例次严重不良事件, 包括肺部肿瘤、骨折、结核性胸膜炎和肺结核等。所有这些严重不良

34、事件与研究药物用药无相关性。No. of patientsIncidence/%17. 34. 33. 42. 81. 21. 11. 01. 00. 90. 90. 80. 70. 60. 60. 60. 60. 50. 50. 5related adverse events reported in 0. 5%of patients.表14 左氧氟沙星相关的实验室异常发生率T able 14. Incidence of levof lox acin -related labo rato ry abnor malitiesDrug -r elated lab oratoryabnorm ali

35、ties aT otalWh ite blood cell decreas ed ALT in creased AST in creas ed LDH increas edPlatelet count decreased Neu tr op hil decr eased Platelet count incr eased Lymph ocyte increas ed GGT increas ed Eosin oph il increas ed T otal bilirub in in creas eda Dru g -relatedNo. of patients examined 1182No

36、. of patien ts w ith lab oratory abn or malities011In ciden ce/%15. 74. 13. 22. 62. 61. 51. 41. 21. 01. 01. 00. 9lab oratory abnorm alities reported in 0. 5%of patients.讨 论左氧氟沙星是最早用于临床的呼吸喹诺酮类抗菌药, 已广泛应用于呼吸道感染、泌尿道感染及皮肤软组织感染。氟喹诺酮类为浓度依赖性抗菌药物, 基于药动学/药效学(PK/PD 理念, 当其在感染部位达杀菌浓度时, 不仅可获得良好疗效, 并可减少耐药现象的发生。研究发

37、现当氟喹诺酮类抗菌药的C /0-/2555时对肺炎链球菌有良好的杀菌效果, 可有效防止肺炎链球菌对其产生耐药3-6。文献报道, 在左氧氟沙星3个剂量组(200mg 、300mg 、500m g 单剂给药的PK/PD 研究中, 仅500mg 剂量组可达到肺炎链球菌的杀菌浓度, 即C max /MIC 比值接近8, AU C 0-24/MIC 比值为387。因此, 与其他治疗方案相比, 左氧氟沙星片剂500mg 每日1次给药在达到良好的临床和微生物学疗效的同时, 由于具杀菌作,中国感染与化疗杂志2010年7月20日第10卷第4期Chin J Infect Chemother, Ju ly 1201

38、0, Vol 110, No 14氧氟沙星500mg 片日1次口服治疗亚洲人群社区获得性下呼吸道与泌尿道感染的有效性和安全性进行研究。研究结果充分证实了左氧氟沙星500m g 片日1次给药方案的合理性。本研究目标疾病之一为社区获得性下呼吸道感染, 其主要病原仍为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌以及肺炎支原体等。左氧氟沙星的抗菌谱能够覆盖上述常见细菌及非典型病原体。研究结果显示左氧氟沙星500mg 片日1次口服治疗社区获得性下呼吸道感染, 包括青霉素敏感或不敏感肺炎链球菌所致者均有良好的临床及微生物学疗效, 对于非典型病原所致肺炎的临床有效率达100%。另一目标疾病为泌尿道感染, 以门、急诊病例为主。大

39、肠埃希菌是主要病原菌, 占64. 2%(113/176 。本研究中左氧氟沙星对大肠埃希菌的抑菌率为62. 7%(参考CLSI 敏感折点为2mg/L , 而在国内的大系列细菌耐药监测报道中该菌对氟喹诺酮类抗菌药耐药率均达50%70%8-10。耐药率差异的原因可能是本次研究对象95. 3%为门、急诊患者, 而其他细菌耐药监测报告的临床分离菌85%90%以上来自于住院患者。此外, 本研究中泌尿道感染临床及微生物学疗效均优于药敏试验结果, 可能与左氧氟沙星主要经肾脏排泄, 尿中药物浓度远高于M IC 值有关。本系列中对复杂性泌尿道感染疗效略差则可能与患者原有尿路梗阻, 如结石等基础疾病有关。在这些基础

40、疾病无法纠正的情况下抗菌药治疗效果常不满意。虽然本研究中左氧氟沙星500mg 日1次给药方案对尿路感染显示了良好疗效, 但考虑到主要病原菌大肠埃希菌对氟喹诺酮类抗菌药的耐药性, 在临床用药时仍需及早进行尿培养和药敏试验, 以合理选用氟喹诺酮类抗菌药。本研究中未发生非预期的不良事件。亦未发生与药物相关的严重不良事件。因药物不良反应中停者少见(2. 7% 。主要的不良反应为头晕、恶心、失眠、外周血白细胞减少与肝酶升高。不良反应多属轻度, 呈一过性。临床不良反应轻、中度各占77. 3%和19. 8%; 与药物相关的实验室异常者轻度占95%, 停药后多恢复。因此对左氧氟沙星500m g片日1次各种不同

41、疗程的给药方案患者耐受性良好。综上所述, 鉴于左氧氟沙星500mg 日1次口服的给药方案治疗轻、中度社区获得性下呼吸道感染和尿路感染患者良好的疗效和耐受性, 且有望减少细菌耐药性的发生, 推荐该给药方案用于临床。参考文献:1 Karlow s ky JA, Th ornsberry C, Jones M E, et al. Factors as -s ociated w ith relative rates of an tim icrobial resistance am on g Stre ptococ cus pne umoniae in the U nited States:r esults fr om the T RUS T S urveillan ce Program (1998-2002 J . Clin In -fect Di