肝代谢、代谢酶、转运体

1、1、药物代谢、代谢酶 2、肝脏转运体 回答两个问题： 1、能否挖掘一种药在人体内肝代谢来评价肝功能? 2、有什么指标可以反映肝病病情发展，作为肝病发生的信号及肝病治疗的靶点？,药物代谢,药物分子被机体吸收后，在体内酶的作用下发生化学结构的转化。, 肝的生物转化作用解毒作用,生物转化的意义 使其灭活 (inactivate)，或活化；或解毒(detoxicate)，或产生毒性；更为重要的是可使这些物质的溶解度增加，易于排出体外。,I型,II型,氧化,还原,水解,结合,羟化，脱硫氧化，环氧化等,硝基还原，偶氮化合物还原,酯键，酰胺键水解，蛋白酶水解,特点:1、需要能量。 2、体内提供结合物质,意义

2、:1、解毒 2、易于排泄,结合物:葡醛酸，硫酸，甘氨酸，谷氨酰胺，谷胱甘肽等,药物代谢可分为两相：,代 谢,I相,II相,排泄,苯巴比妥,前药班布特罗-特布他林,利福霉素、甲苯磺丁脲,甘露醇,药物代谢的酶,一、细胞色素P-450酶系,CYP-450位于肝微粒体中，是主要的药物代谢酶系。 CYP-450属于体内的氧化还原酶 特异性差，能催化许多结构不同的药物,CYP1A2、3A4、2C9、2C19、2D6、2E1承担着P450酶系90%的功能和作用，肠道I相代谢70%由3A4催化。,特点 特异性低 活性有限 个体差异大 可被药物诱导或抑制,临床意义： 肝药酶诱导剂 肝药酶抑制剂,药物相互作用,C

3、YP2D6、CYP2C19,基因多态的两种表型 EM型（extensive metabolisers, 快代谢型） PM型（poor metabolisers, 慢代谢型）,可待因:CYP2D6代谢为活性产物，在PM型中则无明显镇咳作用 阿米替林在PM型中需改用去甲替林。,C,H,3,N,H,C,H,3,C,O,C,H,2,N,C,2,H,5,C,2,H,5,C,H,3,N,H,C,H,3,C,O,C,H,2,N,C,2,H,5,C,2,H,5,O,H,芳香环羟基化,利多卡因,脂肪链羟基化,戊巴比妥,环氧化,苯并芘,二、还原酶系,CYP-450酶系（CYP-450） 醛酮还原酶：属于氧化还原酶

4、。 谷胱甘肽氧化还原酶 醌还原酶,使药物结构中（1）羰基转变为羟基；（2）含氮化合物还原成胺类。,降血糖药醋磺己脲,三、过氧化物酶和其它单加氧酶,黄素单加氧酶：FMO通常对N和S杂原子进行氧化，而不发生杂原子的脱烷基化反应（雷尼替丁） 单胺氧化酶： 催化单胺的氧化脱氨作用（儿茶酚胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素、肾上腺素）。 酶的活性高低反映肝纤维化的程度，诊断肝硬化的重要指标。 胺类假性神经递质的代谢，缺失会导致严重的精神神经病变。 黄嘌呤氧化酶：氧化吡咯，吡啶，嘌呤取代物。底物有环磷酰胺，甲氨蝶呤，奎尼汀,纤维化形成机制：,结缔组织中的MAO，如赖氨酰氧化酶催化胶原末端的部分羟赖氨酰基及赖氨酰

5、基氧化成醛，然后与其临近的赖氨酰基生成Schiff碱。这种稳定交联的形成使胶原纤维结构稳定，故血清中的MAO活性增高，常提示胶原纤维增生活跃。,血清单胺氧化酶的测定尚未标准化，已有研究报道，当肝组织内汇管区或中央静脉区出现纤维化；当汇管区之间或汇管区与中央静脉区之间出现纤维化以及假小叶形成时，尽管肝硬化失代偿期临床表现尚未出现，血清单胺氧化酶活性已随肝纤维化程度的逐渐加重而增高。单胺氧化酶活性与肝脏表面结节形成的进程相平行。因此，此酶的测定通常作为肝硬化早期诊断的指标之一。,单胺氧化（单胺氧化酶和二胺氧化酶作用下氧化脱胺，并进一步氧化成羧酸）,嘌呤氧化,茶碱,黄嘌呤氧化酶,四、脱氢酶系,醇脱氢

6、酶（ADH） 乙醛脱氢酶（ALDH） CH3CH2OH CH3CHO CH3COOH,人体缺乏ALDH，乙醛在人体内蓄积，喝酒易脸红，喝醉致死。,醇、醛氧化,醇脱氢酶,醛脱氢酶,局麻药丙胺卡因在体内只有R-(-)-异构体被水解,五、水解酶系,水解酶位于血浆、肝、肾和肠中，参与酯和酰胺的水解。 立体异构选择性,酯酶和酰胺酶、肽酶、环氧水化酶,(哌替啶、可卡因、利多卡因、依那普利）,五、结合反应各种酶,葡萄醛酸结合酶,结合各种药物排出体外 内源性物质的底物：胆红素、胆汁酸、甲状腺素、类固醇 结合胆红素、胆汁酸、药物通过肝胆管系统排泄入小肠肠道菌葡萄醛酸糖苷酶破坏释放游离药物重吸收入血-肝肠循环 缺

7、乏引起非结合胆红素血症，轻度慢性高血胆红素。Gilbert综合征、Grigler-Najjar综合征。,新生儿的灰婴综合征：氯霉素与葡萄醛酸结合排泄，新生儿的葡萄醛酸酶只有成人的1%，蓄积中毒，半衰期延长。可以给药，减量，延长给药时间间隔。,苯酚,+ UDP,苯葡糖醛酸苷,快乙酰代谢者：爱斯基摩人，中国人 慢乙酰代谢者：白种人,乙酰转移酶NTA,异烟肼在快乙酰代谢者血药浓度低，痰菌消失慢，易出现耐异烟肼菌株，难以治愈且复发率高。代谢肝毒性乙酰肼，造成肝损害。 在慢乙酰代谢者易蓄积引起CYP450酶抑制，与苯妥因合用，增加苯妥因毒性。,异烟肼 乙酰辅酶A 乙酰异烟肼 辅酶A,主要经NTA代谢的药

8、物及药物作用的差异 药物 表型 临床意义 异烟肼 PM 外周神经炎 EM 肝脏毒性作用 肼屈嗪 PM 抗核抗体和SLE syndrom EM 治疗高血压时需较大剂量 普鲁卡因胺 PM SLE syndrom EM 易发生室性早搏 醋氨苯砜 PM 血液学不良反应多见 EM 治疗剂量较大,谷胱甘肽结合酶,谷胱甘肽（GSH）硫醇基（SH）具有较好亲核作用，在体内起到清除由于代谢产生的有害的亲电物质，正常细胞中的亲核基团的物质如蛋白质、核酸等起保护作用。,1,2 Stability + Solubility 3 药物跨膜转运 4 Pgp efflux + CYP 3A4 5- Hepatic firs

9、t pass effect,药物入血 肝细胞的血管侧膜（） 肝细胞 胆管侧膜（） 胆汁。 和 上分别存在着很多种药物转运体 肝脏病态条件下，胆汁淤积和炎症反应过程中，药物转运体的改变非常明显。 转运体的改变作为肝病发生的信号和肝病治疗的靶点是肝病治疗领域的新方向。,代谢,肝脏药物转运蛋白（Transporter),可溶性载体 SLC,ATP-结合转运体 ABC,少量,Hb,游离胆红素 UCB,结合胆红素,胆素原,绝大多数,血液循环,粪胆素,尿胆素原,尿胆素,尿胆红素,肝细胞受损胆道阻塞血 CB反流入血,葡萄糖醛酸胆红素,回肠末端、结肠细菌,接触空气,接触空气,粪胆素原,注意：胆素原、尿胆素原

10、CB能通过肾脏排出（UCB不能）,门 静 脉,少量,多 量,胆红素的肠肝循环,吞噬细胞RBC,与血浆蛋白结合,胆固醇,游离胆汁酸,结合胆汁酸,胆汁酸的肠肝循环,胆道,十二指肠,门静脉,(95% 97%),游离胆汁酸,结合胆汁酸,肠道细菌,水解脱羟,排泄,生理意义:胆汁酸反复利用 胆汁酸/胆固醇比例恒定，不易胆固醇结石,胆汁酸的功能： 1、消化液，乳化脂类的消化吸收 2、排泄液，将代谢物排出肝脏 3、抑制胆汁中胆固醇的析出,多药耐药相关蛋白MRP,MRP2转运谷胱甘肽结合物、胆红素、硫酸结合物、葡萄糖醛酸结合物和非共轭结合的有机阴离子经胆汁排泄。,MRP2减少引起Dubin Johnson综合征

11、（慢性特发性黄疸）,结合胆红素从肝细胞排泄入胆汁过程障碍，使结合胆红素反流入血，表现为慢性、间歇性结合性血胆红素过多症，病人出现黄疸。,结合型胆红素分泌障碍,胆酸盐外排泵BSEP,BSEP转运胆汁酸盐,BSEP减少引起进行性家族性肝内胆汁淤积2（PFIC2)。,胆汁分泌障碍,BSEP失去转运结合胆盐（牛磺酸鹅脱氧胆酸，牛磺酸石胆酸，牛磺酸熊脱氧胆酸和甘氨酸鹅脱氧胆酸等）能力，胆汁分泌障碍，胆汁中胆酸含量降低，组织形态学表现为肝门纤维化，胆管增生。,多药耐药蛋白MDR,MDR磷脂酰胆碱转运体,MDR缺陷引起进行性家族性肝内胆汁淤积3（PFIC3)。,MDR缺陷致原始胆汁成分失衡，胆汁中磷脂酰胆碱

12、含量不足，胆酸盐相对过剩，引起胆小管损伤。,常见于婴儿、妊娠妇女 女性在妊娠期间出现MDR基因突变，表现为肝内胆汁淤积症状 肝纤维化转向肝硬化,- 糖蛋白P-gp,P-gp在人体肿瘤,肝癌中广泛表达，将各种抗癌药物从胞内排到胞外-多药耐药性。 机体的一些生理屏障部位,胎盘屏障，血脑屏障-防止机体对外来有害物质的摄入,P-gp作为肿瘤患者预后的评价指标。,恶性卵巢癌中P-gp表达率为100% 良性卵巢癌中P-gp表达率为33% 正常卵巢组织中无表达,传统观点增加药物的亲脂性或降低解离度可提高血脑屏障对药物的通透性，实际上，环孢素，长春新碱亲脂性很高，但血脑屏障通透性很低。,P-糖蛋白（P-gp）

13、将药物主动转运出细胞膜,P-gp抑制剂：维拉帕米、环孢菌素A，奎尼丁，人参皂苷Rb1,本身有很强的药理活性，合用常常引起严重的不良反应。 P-gp抑制剂会增加抗癌药物对脑组织的通透性，引起中枢神经反应。,第二代、第三代抑制剂，本身没有药理活性， 抑制作用较强 PSC 833, GF120918, LY335979, XR9576和 OC144-093,PSC833的来源都是瑞士的诺华公司赠送的，没有专门生产,有机阴离子转运体OAT,OATPs:有机阴离子转运多肽 OATs:有机阴离子转运体,对多种内、外源性物质摄取进入肝脏细胞（非结合型胆汁酸） 排泄系统，将内、外源性阴离子代谢物排出体外,普伐他汀脂溶性弱，不易透过生物膜进入到肝细胞内，是OATP底物，被OATP转运至细胞内，抑制胆固醇合成，再经MRP2和BSEP排入胆汁，排至十二指肠重吸收形成肠肝循环，提高生物利用度和药理作用。,双向转运系统,传统观点药物结合血浆、代谢是药物分布决定因素，近年，细胞膜转运蛋白分布具有重要作用,有机阳离子转运体OCT,将血液中有机阳离子底物或药物转运进入肝细胞进行代谢或排泄。,经典的弱亲水化合物， 在生理 PH