丙型肝炎防治指南(2015更新版)

1、丙型肝炎防治指南(2015年版)，1个术语，2.1流行病学，世界各地：丙型肝炎在世界各地普遍存在，根据性别、年龄和种族，对HCV有敏感性。据世界卫生组织透露，全球HCV感染率约为2.8%，约1亿8500万人感染了HCV，每年感染HCV的死亡人数约为35万宗1，2，3。中国：根据2006年全国血清流行病学调查，我国1-59岁人口的抗HCV患病率为0.43%，属于全球HCV低流行地区，由此推算，我国普通人口的HCV感染者约560万人，高风险人口和高地区的HCV感染者约1000万人。基因型：HCV 1b和2a基因型在我国更常见，1b型(56.8%)，2型(24.1%)和3型(9.1%)，没有基因4型

2、和5型报告，6型相对较少(6.3%)；混合基因型很少见(约2.1%)，大部分是基因1型混合2型。在我国，HCV感染者白细胞介素(IL)-28B基因型为基于RSL 2979860 c(84.1%)，该基因型对聚乙二醇干扰素(Peg IFN)抗病毒治疗反应更好6。2.1流行病学，传播途径：(1)输血和血液产品，单血浆输血细胞传播。(2)受损伤的皮肤和粘膜感染。(。(最重要的)(3)性病。(4)母亲和孩子之间的传染。抗HCV阳性：风险约为2%。HCV RNA阳性：4%到7%；合并HIV感染：增加到20%。HCV高负载会增加传播的危险。2.2预防，目前没有有效的预防丙型肝炎疫苗。预防丙型肝炎主要采取以

3、下措施：(1)严格筛选献血者；(2)预防通过皮肤和粘膜传染；(3)预防母婴传播；(5)筛查高危人群；3个原因HCV属于黄病毒和(flaviviridae)肝炎病毒属(hepacivirus genus)HCV基因组中有10多种结构，并有开放式读帧(ORF)编码非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B)HCV基因容易变异，目前至少可以分为6个基因型和多个亚型7。HCV基因型与Peg IFN、RBV(利巴韦林)计划、DAA的治疗反应有关。HCV变异容易感染宿主，HCV感染者在一段时间内同时存在，由多个不同序列组成的高度同源的HCV变种群称为准种，具有特定部位变异的准种会影

4、响DAA治疗的敏感度，可能与治疗失败有关8。HCV对一般化学消毒剂、甲醛熏蒸等敏感。100 到5分钟或60 到10、高压蒸汽等物理方法也可以取出HCV。4.1自然史，4.2的发病机制，损伤的主要原因：HCV感染后发生的免疫学反应，其中细胞毒性t淋巴细胞(CTL)起着重要作用26。CTL通过其表面的t淋巴细胞受体识别目标细胞的主要组织相容性抗原复合I型分子和病毒多肽复合物，病毒杀死受感染的目标细胞，引起肝脏病变。丙型肝炎的慢性化机制尚未查明，高丽是宿主免疫、遗传小人、病毒共同作用的结果。体液免疫对保护和消除HCV很弱。5实验室检查，5.1 HCV血清检查5.1.1抗体检测：抗HCV检测化学发光免

5、疫法(CIA)，或酶免疫法(EIA)。血清抗HCV水滴越高，检测HCV RNA的可能性越高33，34。对一些自身免疫疾病患者来说，抗hcv假阳性、血液透析和免疫功能缺陷或HIV感染者来说，抗HCV假阴性，急性丙型肝炎患者因抗HCV检查，在肠架期间会发生抗HCV阴性。因此，HCV RNA检查有助于确定这些患者是否有HCV感染。5.1.2抗原检查HCV RNA检测条件不足时，可以考虑为慢性HCV感染者的实验室诊断进行HCV核心抗原检查35。5.2 HCV RNA、基因型和变异检测、5.2.1 HCV RNA定量检测：应使用iu/ml表示的PCR放大、灵敏度和准确度高、线性范围大的方法。HCV RN

6、A定量检查适用于确认HCV感染、抗病毒治疗前基准病毒负荷分析、抗病毒治疗中及治疗后反应评估。在Daia的治疗中，大多数患者在短期治疗后HCV RNA比检测下限急剧减少。在这种情况下，还需要进一步研究高灵敏度HCV RNA检测试剂的临床预测价值(如预测治疗失败)的重要性37。5.2.2 HCV基因型、HCV基因型的方法有分子生物学和血清学两大类，DNA测序方法、类型特异性引物扩增方法、基因芯片、探针杂交等，后者合成HCV特异性多肽，检测其特定抗体，区分基因型，但亚型不能区分。HCV基因型应在抗病毒治疗前进行。PR治疗基因1型，2型/3型中RBV的剂量取决于基因型，反应诱导治疗(RGT)的调整策略

7、不同3，40；在DAA治疗方案中，HCV基因型和亚型的检测是决定其他DAAs方案的基础，但是随着泛基因型DAA和DAAs组合的应用，基因型对方案选择的作用可能变得越来越不重要41。5.2.3 HCV耐药性基因检测、DAA单一药物治疗容易产生耐药性、目前PCR产品直接测序方法、下一代深度测序方法39，42、EC50或EC90等测量抑制病毒复制所需药物浓度的身体外观分析方法等与药物相关的基因突变的方法。1a型HCV感染患者在参考点出现Q80K耐药突变株时，对SimePRevir和pr合并疗法的反应不佳44。因此，对于1a型HCV感染者，在接受上述共同治疗时，治疗前是否存在耐药性突变32，45；但是

8、，在没有为1a HCV感染者和其他基因型感染者采用SimePRevir和pr的情况下，在抗病毒治疗之前，没有必要对病毒进行耐药性检查，因为目前的研究表明，即使储存了耐药菌株，对DAAs治疗疗效也没有太大的影响46。5.2.4宿主IL-28B基因型，常用的IL-28B基因型检测方法包括DNA直接测序、TaqMan SNP探针方法等。在含有peg IFN的治疗方法中，宿主IL-28B基因的多态性与SVR相关，尤其是感染基因1型或4型病毒的患者，该基因2和3型病毒感染者的作用仍存在争议35，47。IL-28B的rs12979860的CC基因型，rs8099917的TT基因型，rs12980275的A

9、A基因型与HCV感染自发清除和干扰素治疗反应有良好的相关性43，48。在DAA治疗中，宿主IL-28B基因的多态性在治疗反应中没有预测价值。6肝纤维化的无创诊断，目前常用的方法有血清学和影像学两类。血清学方法通常表示包含多种临床指标的模型。其中APRI和FIB-4简单，灵敏度不高49。6.1 APRI评分：AST和PLT比率指数(APRI)，可用于肝硬化评估50。成人的APRI评分2表明患者患有肝硬化。APRI计算为(AST/ULN)100/PLT(109/L)，ULN计算为正常上限。6.2 FIB-4指数：FIB-4指数3.25表明患者经历了重要的肝纤维化。Fi b-4=(年龄AST)(PL

10、T ALT的平方根)。6.3瞬间弹性成像(TE)作为6肝纤维化的无创诊断，更成熟的无创检查，具有简单、重复性的优点，可以更准确地识别轻微的肝纤维化和进行性肝纤维化或早期肝硬化；但是测量成功率受到肥胖、肋间大小、操作者经验等因素的影响，也受到肝脏炎症坏死、胆汁淤积症、脂肪变性等多种因素的影响。瞬间弹性成像：测量时，患者仰卧，右手放在头上，露出胸部间右叶区域的肋骨间隙。能量交换探针会紧贴在肋间隙皮肤上。每个患者要测量10个点，每个点需要不到1秒，整个检查时间不到2分钟。仪器基于脉冲回波测量肝脏组织中低频弹性回波的传导速度，计算得出以kPa (kpa)表示的组织弹性值。剪切波在组织中传导的速度越快，

11、弹性值越大，表明组织的质感越牢固。肝硬度测定(LSM)14.6 kPa诊断为肝硬化，LSM9.3 kPa排除肝硬化。LSM9.3 kPa可以诊断进行性肝纤维化，LSM7.3 kPa排除进行性肝纤维化。LSM7.3 kPa能诊断重要的肝纤维化51。已经有更多的研究报告，TE和血清标记物的合并检查可以提高诊断准确度49。6肝纤维化的无创诊断，其他方法：应用有限建议1:使用血清和/或TE等无创诊断方法，可以帮助判断肝硬化或纤维化是否存在。目前的无创方法对肝硬化的诊断疗效优于重要的肝纤维化。(A1)建议意见2:结合血清学和瞬时弹性成像等影像学非创性指标，可以提高重要肝纤维化的诊断准确度。当这两种结果不

12、同时，最好通过肝活组织检查进行明确的诊断。(A1)，7影像诊断，目前常用的影像诊断方法包括腹部超声(US)检查、电子计算机断层扫描(CT)和MRI (MRi或Mr)，主要目的是监测慢性丙型肝炎的临床进展，了解肝硬化是否存在，发现占位性病变，以及，8病理诊断，肝活动组织检查病理特征：单核细胞珠样浸润的肝窦；导管部位可见淋巴细胞凝集性浸润，甚至淋巴滤泡等结构形成；可以看到小胆管损伤，甚至小胆管结构损伤。肝细胞大小泡沫或大泡性脂肪变性混合，频带分布不明显，基因3，1，4型更容易53，54。没有肝纤维化的急性丙型肝炎，肝细胞脂肪变轻或没有，一般没有界面炎症(以前有碎片般的坏死)。慢性丙型肝炎：在不同程

13、度的环管区周围界面炎、环管区内更常见的淋巴细胞凝集性浸润和淋巴滤泡形成、小胆管损伤、环管区纤维性扩张、纤维间隔形成等情况下，经常有不同程度的肝纤维化。随着进一步发展，小叶结构正常，肝细胞的结节性再生，假小叶结构形成，即肝硬化。消灭或抑制病毒可以消炎，组织学上肝纤维化和肝硬化会逆转到不同程度58，59，60。8病理诊断，8病理诊断，9临床诊断，9.1急性丙型肝炎诊断9.1.1流行病学史具有明确治疗6个月内的流行病学史，如输血历史、应用血液制品历史或明确的HCV暴露历史。9.1.2临床表现为全身无力，食欲减退，恶心，右侧肋骨疼痛等，可能有少数人伴随低温症和轻度肝肥大，部分患者可能出现脾脏肥大，部分

14、患者可能出现黄低病。部分患者没有明显的症状，出现了隐匿性感染。9.1.3检查室检查ALT可能上升到轻微和中等程度，并在正常范围内，在6个月内列出抗HCV和/或HCV RNA检查阳性结果的检测历史。HCV RNA在ALT恢复正常之前传递声音，但在某些情况下，ALT恢复正常，HCV RNA继续呈阳性。以上1 2 3或2 3均可诊断。9临床诊断，9.2慢性丙型肝炎诊断9.2.1诊断标准HCV感染6个月以上，或6月以前流行病学历史或发病日期不明。可以通过抗HCV和HCV RNA阳性、肝组织病理学检查或症状、体征、实验室和影像检查结果的综合分析来诊断慢性肝炎。肝脏活检病理诊断可确定肝脏炎症等级及纤维化分

15、期。单独感染HCV很少引起严重问题，如果HCV感染病毒(如HIV或HBV)，或者过量饮酒或使用肝毒性药物，则可能发展为重型肝炎。9.2.3慢性丙型肝炎的肝外症状或综合征可能是因为风湿性关节炎、干眼症、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合冷球蛋白血症、b细胞淋巴瘤、延迟皮肤卟啉病等身体异常的免疫反应所致。，10治疗目标，抗病毒治疗的目标是移除HCV，得到治愈或缓解HCV相关的肝损害，逆转肝纤维化，阻止肝硬化、失代偿期肝硬化、肝功能衰竭或肝癌(HCC)的进展，提高患者的长期生存率和生活质量，阻止HCV传播65其中，进行性肝纤维化和肝硬化患者清除HCC，肝硬化发生次数减少，HCC发生率减少，但不能完全避免，需

16、要长期监测HCC发生情况。变应性肝硬化患者HCV去除可能减少肝移植的需要，需要进一步研究对这部分患者中长期生存率的影响。肝移植前抗病毒治疗可以改善移植前肝功能，预防移植后再感染，移植后抗病毒治疗可以提高生存率32。11抗病毒治疗适应症，11.1 PR治疗适应症DAA上市之前，PR计划目前仍是我国HCV感染者接受抗病毒治疗的主要方案，与所有基因型HCV现感染症一起，可适用于治疗禁止症患者43。该计划的治疗禁忌症包括绝对禁忌症和相对禁忌症(表5)。如果患者有绝对禁忌证，就应该考虑基于daks的方案。患者虽然比较忌讳，但DAAs药物取得困难的话，要充分考虑患者的年龄、对药物的耐受性、与伴随的非HCV

17、感染相关的其他疾病的严重程度、患者的治疗意愿、与HCV相关的肝病的进展等综合因素后，彻底评估PR计划是否适用。11抗病毒治疗适应症，11.2 DAAs治疗适应症：DAAs在多个国家发行了多种药物，部分DAAs在我国还处于临床试验阶段，但即将应用于临床。基于DAA的抗病毒方案包括一个DAA联合PR、一个DAAs联合RBV和不同的DAA联合或复合制剂32。除了部分DAAs将补偿性肝硬化归类为禁忌外，目前临床研究没有关于DAAs药物绝对禁忌的报道，这些DAAs的三个方案基本上包括所有类型的HCV目前感染者治疗。慎重使用：严重肾功能障碍者，儿童。这些包含DAAs的方案特别适用于PR治疗后复发或对PR反应不好的患者