第06章 主要组织相容性抗原

1、第六章 主要组织相容性抗原,主要组织相容性复合物（major histocompatibility complex，MHC）是指表达于脊椎动物有核细胞表面的一类具有高度多态性、含有多个基因座位，并紧密连锁的基因群。 MHC的编码产物即MHC分子或主要组织相容性抗原，其表达于不同细胞表面，主要功能是参与抗原递呈、制约细胞间相互识别及诱导免疫应答。,一般说来，MHC一般指基因，MHC分子/抗原、主要组织相容性抗原则指编码产物。 第一节 MHC的基因组成与遗传特点 第二节 MHC分子的结构、分布与功能 课后作业题,第一节 MHC的基因组成与遗传特点,MHC的特点之一为多基因性，即HLA复合体的基因数

2、量和结构具有多样性。众多MHC基因依其编码分子的特性而分为MHC-类、-类及-类基因，不同物种的MHC命名亦不尽相同。 一、人类HLA复合体 二、小鼠H-2复合体 三、MHC的遗传特点,不同物种的MHC名称,一、人类HLA复合体,人类HLA复合体，位于6号染色体短臂端，长度4分摩(cM)，约4000kb。按照定位和编码分子的特性不同，诸多HLA基因座可分为3类：类、类和类基因。,非经典HLA基因及其编码产物,二、小鼠H-2复合体,定位于17号染色体短臂段，长0.5cM，依次为K、I、S、D/L四个区域。分为3类：类基因包括K、D、L三个座位；类基因又称为I区基因，位于H-2的免疫应答区(imm

3、une response region)，由I-A、I-E和I-M亚区组成，参与免疫应答的遗传控制及调节；类基因编码血清补体成分及TNF等。,MHC研究常用小鼠模型,近交系小鼠（inbred mice）：亦称纯系小鼠，乃通过连续20代以上的同胞交配培育而成，其具有完全一致的遗传背景，同源染色体为纯合型； 同类系小鼠（congenic mice）：指除MHC不同而其他遗传背景完全相同的纯系小鼠，其可用于研究MHC基因及其编码产物的功能； 重组体小鼠（recombinant mice）：乃由不同的同类系小鼠杂交而成，其后代H-2的某一区域可发生交换。,三、MHC的遗传特点,不同种类哺乳动物MHC及

4、其编码产物虽名称各异，但其基因结构、产物、功能及遗传特点均有相似之处： 高度多态性 单元型遗传 连锁不平衡,高度多态性,对同一个体而言，染色体上任一基因座位都有两个等位基因，分别来自父、母的同源染色体。但在随机婚配的群体中，同一基因座位可能存在两个以上等位基因，此现象被称为多态性(polymorphism)。 MHC的系统命名 MHC多态性的产生机制 MHC多态性的意义,MHC的系统命名,MHC基因和编码分子的命名由世界卫生组织命名委员会确定，以每个特异性抗原均以其基因位点的字头附以适当的数字（按抗原被发现或官方认可的顺序）表示。 具体方法是：星号（*）前为基因座，星号后为等位基因。根据等位基

5、因的结构，通常再分成若干主型。例如：MHC-A*0103代表MHC-类基因A座位第1主型的3号基因。该命名系统为有待发现的基因座和等位基因空出了位置。,MHC多态性的产生机制,多态性乃生物体在长期进化过程中通过自然选择而形成，其发生机制主要是MHC基因座存在复等位基因及其共显性表达。 （1）复等位基因（multiple alleles）：在群体中，位于同一基因座的不同基因系列即为复等位基因，MHC复合体的多数基因座均有复等位基因。 （2）遗传共显性（co-dominant）：指某位点的等位基因不论是杂合子还是纯合子，均能同等表达，两者的编码产物都可在细胞表面检测到。,HLA-类、-类基因的等位

6、基因及抗原特异性数,注：表格数据截至2002年7月31日,共显性,MHC同源染色体每个位点可具有两个相同或不同抗原，这些抗原组成了个体的表型。共显性表达极大增加了MHC抗原系统的复杂性，此乃MHC表型多态性的重要机制。,MHC多态性的意义,1赋予种群适应多变的环境条件。 2实现对机体免疫应答的遗传控制。 3使MHC成为个体的终身遗传标志。 4增加了寻找合适同种器官移植供者的难度。,单元型遗传,一条染色体上若干基因座的基因紧密连锁在一起，这些等位基因组的组合就称为单元型（haplotype）或称单倍型。 由于一条染色体上MHC各位点的距离非常近，很少发生同源染色体之间的交换，因此单元型是亲本将M

7、HC遗传信息传给子代的基本单位，在遗传过程中一般不发生同源染色体互换。,MHC的单元型遗传,粗略估算，人群中的单元型数目超过5108，而由两个单元型所决定的表型更是不计其数。但单元型遗传规律在器官移植供者的选择及法医亲子鉴定中得到应用。,连锁不平衡,MHC等位基因的频率，指群体中携带某一等位基因的个体数目与携带该基因座各等位基因个体数目总和的比例。 MHC各等位基因并非完全随机组成单元型，在很多情况下，预期的单倍型频率往往与实际检测的频率相差很大，在不同的地区或不同的人群，某些基因相伴出现的频率特别高，这种现象称为连锁不平衡（linkage disequilibrium）。,第二节 MHC分子

8、的结构、分布与功能,一、MHC-类分子的分布与结构 二、MHC-类分子的分布与结构 三、MHC分子的功能 两类MHC分子的比较 四、MHC的分型与检测 五、MHC与医学实践,MHC-类分子的组织分布,MHC-类分子主要分布于机体所有有核细胞表面（包括血小板和网织红细胞），但不同组织细胞的表达水平差异很大：以淋巴细胞表面类分子的密度最大，其次为肾、肝、肺及心脏，皮肤次之，密度最低的为肌肉、神经组织和内分泌细胞。此外，血清、初乳及尿液中还存在可溶性的类分子。而成熟红细胞、胎盘滋养层细胞上未能检出。,MHC-类分子的结构,MHC-类分子属糖蛋白，由一条重链（跨膜成分）和一条轻链（非跨膜成分）以非共价

9、键连接而成。2微球蛋白(2m)由位于15号染色体的非MHC基因所编码，无多态性，属于Ig超族成员，无同种异型决定簇但有种属特异性。,X光衍射技术分析MHC-类分子空间结构，发现其重链胞外段1和2功能区共同构成了槽形的抗原肽段结合部位，抗原结合槽可容纳含810个氨基酸残基（或稍长）的多肽片段，槽底部和侧壁中关键位点的氨基酸残基不同，形成MHC的多态性，也决定了类分子与抗原结合的特异性，使类分子与抗原肽结合具有相对专一选择性和亲和力。3功能区具有与CD8分子结合的空间构型。,MHC-类分子的组织分布,MHC-类分子的分布比较局限，主要表达于专职抗原递呈细胞（B细胞、巨噬细胞、树突状细胞、郎格汉斯细

10、胞）、精子细胞、某些活化的T细胞和胸腺上皮细胞等表面。 一些在正常情况下不表达类分子的细胞，在免疫应答过程中亦可受细胞因子的诱导表达类分子，因此类分子的表达被看成是抗原递呈能力的标志。,MHC-类分子的结构,MHC-类分子也是一种糖蛋白，和两条均由HLA基因编码的肽链以非共价键连接而成。类分子也属免疫球蛋白超家族，但其两条链均嵌入细胞膜，伸入胞质之中，其膜外区各有两个Ig样的功能区，分别称为1、2、1和2功能区。,X线晶体衍射图显示，MHC类分子的1和1功能区共同形成一个与类分子相似的槽型抗原多肽结合区。类分子的多态性也体现在多肽结合槽的侧壁和底部，所以其空间构型依编码基因的不同而异，但类分子

11、的抗原结合特性也不强，每个分子可能与多种肽片结合；与类分子不同的是，类分子肽结合槽的两端呈开放状，为开端结构，故可结合较长（约1317个氨基酸残基）肽段。,MHC分子的功能,参与加工与提呈抗原 参与T细胞限制性识别 参与T细胞在胸腺的发育 诱导同种移植排斥反应 参与免疫应答的遗传控制,参与加工与提呈抗原,MHC-类分子和类分子分别参与对内源性和外源性抗原的加工和递呈。抗原被加工成为肽段，嵌入MHC分子抗原结合槽中，形成抗原肽-MHC分子复合物，进而表达于抗原递呈细胞表面供CD8/4+T细胞的TCR识别。在抗原肽-MHC分子复合物中，抗原肽的两个或两个以上专司与MHC分子结合的氨基酸残基称为锚着

12、残基（anchor residue），MHC分子抗原结合槽与抗原肽锚着残基相对应的氨基酸残基称为锚着位（pocket）。,参与T细胞限制性识别,TCR在识别抗原肽的同时，还须识别与抗原肽结合的同基因型MHC分子，此即MHC限制性（MHC restriction）。 类分子参与向CD8+T细胞递呈抗原，CD8+T细胞只能识别与相同类分子结合的抗原（多为内源性的细胞抗原），此为MHC-类限制性。类分子可将经过处理的外源性抗原片段递呈给CD4+T细胞，CD4+T细胞在识别抗原肽的同时，须识别MHC-类分子，此即MHC-类限制性。,参与T细胞在胸腺的发育：T细胞在胸腺中的发育涉及复杂的选择过程，无论是

13、阳性选择或阴性选择，均有赖于MHC-类和类分子参与。 诱导同种移植排斥反应：同种异型MHC分子是介导移植排斥反应的关键分子，供、受者间MHC不匹配可导致移植排斥反应。,参与免疫应答的遗传控制,不同品系小鼠对同一抗原的反应强度可受H-2复合体I区的免疫应答基因（immune response gene，Ir基因）控制，有证据表明，人类不同个体间免疫应答的差异也受MHC基因调控。,两类MHC分子的比较,HLA分型法原理及应用,MHC与医学实践,MHC与器官移植 MHC与免疫应答（参与免疫应答的控制） MHC与疾病 HLA分型在法医学中的应用 MHC与人类学研究：HLA的基因连锁不平衡，某些基因或单

14、倍型在不同种族或地区人群的频率分布有明显差异，故在人类学研究中可为探讨人类的源流和迁移提供有用的资料。,HLA与免疫相关疾病的关联,目前已发现50余种人类疾病（多为免疫相关性疾病）与HLA关联（association），即携带某型HLA的个体比不携带此型别的个体易患（或不易患）特定疾病，如在美国白人中，90的强直性脊柱炎患者为HLA-B27，而正常人HLA-B27仅为9，表明HLA-B27与强直性脊柱炎的发生呈高度相关。 需要指出的是，这种“相关性”只是一种统计学的概念，并不表明两者之间有绝对的因果关系。,相对危险率,HLA与某疾病的相关程度常用相对危险率（relative risk，RR）表

15、示，其公式为： RR数值越大，表示某病与该抗原的相关性越强。一般地说，RR值大于3就表示相关性较强；但是如果某抗原在患者中出现的频率低于20，即使RR值很大，也无较大意义。,HLA分子表达异常与疾病的发生,HLA-类分子表达降低与恶性肿瘤肿：目前已发现，许多恶性肿瘤细胞其HLA-类分子表达减弱或缺失，导致CD8+T细胞的MHC限制性识别发生障碍，使肿瘤逃避免疫监视。 HLA-类分子异常表达与自身免疫病：已发现，某些自身免疫病靶器官的组织细胞可异常表达HLA-类分子，从而有可能将自身抗原递呈给免疫细胞，使之激活，产生异常自身免疫应答，导致自身免疫病。,HLA分型在法医学中的应用,HLA检测在法医上至少具有两方面的意义： 由于HLA具有单倍型遗传的特点，每个子代均从其父母各得到一个单倍型，因此可用于亲子关系鉴定。 用分子生物学方法，尚可对极少量的陈旧性标本进行检测，在法医学上可用于凶犯身份鉴定和死者身份鉴定。,免疫功能相关基因及其编码产物,MHC-类分子结构示意图,MHC-类分子与抗原肽的结合,MHC-类分子与抗原肽的结合,MHC-类分子结构示意图,MHC-类分子与抗原肽的结合,抗原肽与两类MHC分子结合示意图,晶体衍射显示抗原肽与MHC分子结合图,抗原肽在MHC肽结合槽中的锚