免疫性血小板减少性紫癜

1、.,儿童免疫性血小板减少症 （primary immune thrombocytopenia, ITP）,.,主要内容,背景 发病机制 诊断 92:11651171.,年平均发病率(n = 1145),.,ITP为排他性诊断（用排除法进行诊断），要求边治疗 ，边明确诊断，治疗反应也是主要诊断依据，如疗不佳则重新评估 。,.,ITP发病机制,.,ITP发病机制,对自身血小板抗原的免疫失耐受 自身反应性抗体介导的血小板清除 细胞毒T细胞（CTL）介导的血小板破坏 巨核细胞成熟障碍 ，血小板生成减少,.,对自身血小板抗原的免疫失耐受,血小板糖蛋白特异性T细胞寡克隆增生 (Zhu P 2005, Fo

2、garty PF 2003) 血小板糖蛋白特异性T细胞凋亡异常 （Olsson B 2005） 无能T细胞 （Anergized T cells）对血小板糖蛋白特异性T细胞的增殖与抗体生成有抑制作用 (Peng J 2003; Zhang XL 2007),.,1自身反应性抗体介导的血小板清除,.,Zucker-Franklin D 297:517,血小板在 内皮网状系统中 被吞噬,1 自身反应性抗体介导的血小板清除,.,细胞毒T细胞（CTL）介导的血小板破坏,.,研究表明，2/3 ITP患者中血小板生成正常 75%患者中TPO水平在正常范围 （TPO合成相对不足） 自身反应性抗体抑制巨核细胞

3、生成 Trail介导的巨核细胞凋亡异常导致巨核细胞成熟障碍,3 巨核细胞血小板生成减少/成熟障碍,.,.,ITP 诊断,脾脏一般不增大。,骨髓检查：巨核细胞数增多 或正常、有成熟障碍。,排除其它继发性血小板减少症， 如：低增生白血病、不典型再障、 自身免疫性疾病、感染性ITP （EB病毒等）和药物性ITP （苯 妥英钠、氯霉素、卡马西平） 遗传性血小板减少症,至少2次化验血小板计数减少， 血细胞形态无异常。,诊断ITP的特殊实验室检查,.,诊断ITP的特殊实验室检查： 血小板膜抗原特异性自身抗体检测： MAIPA（Monoclonal antibody immobilization of pl

4、atelet antigen assay）法检测抗原特异性自身抗体的特异性高，可以鉴别免疫性与非免疫性血小板减少，有助于ITP的诊断。但实验方法尚待标准化。 血小板生成素（TPO）可以鉴别血小板生成减少（TPO水平升高）和血小板破坏增加（TPO正常），从而有助于鉴别ITP与不典型再障或低增生性MDS(骨髓增生异常综合征)。 幽门螺杆菌检测、HIV、HCV 骨髓检查：排除其他血液病,ITP的诊断,.,ITP鉴别诊断,.,.,自身免疫疾病,自身免疫疾病早期会导致血小板减少，甚至为唯一表现 不是所有患儿都要查自身免疫，如果是年龄较大的女性 患儿可以做此检查 主要排除类风湿关节炎和SLE 文献报道3-

5、16%的SLE早期表现为ITP，经数月或数年后 才出现典型SLE症状，血液系统异常可以是SLE早期或 者唯一的表现。 因此对SLE高发人群应该查自身抗体,.,Evans综合症,ITP可伴随自体免疫性溶血性贫血，称之为Evans综合症，此时红细胞Coombs试验通常称阳性反应。儿童患者常呈急性发病，与感染有关。本综合征的血小板减少可先于溶血或同时或季候出现，多数先出现血小板减少，随后发生免疫性溶血。慢性Evans综合症对切脾治疗反应性差，单纯的ITP切脾治疗效果明显优于Evans综合症。,.,维生素缺乏症导致的出血和血小板减少,现在典型病例不多，几乎都是不典型和亚临床病例 常见的是VC、VK和叶

6、酸 VC本来就是治疗ITP的常用药物，常规使用 VK缺乏看凝血功能，由此可见凝血功能是必查的 叶酸缺乏看贫血三项，叶酸缺乏症一般表现为巨幼细胞 贫血，但也可表现为血小板减少，叶酸缺乏症还和白血 病有关,.,低增生性急性白血病(HAL),急性白血病(AL)中的一种少见类型。绝大多数急性白血 病患者骨髓增生程度在活跃以上，约10%左右的急性白血病发病时为全血细胞减少，外周血可无幼稚细胞，无肝脾淋巴结肿大。,.,范可尼贫血（Fanoni anemia） 先天性再障综合征,临床表现主要有多样的肢体和（或）器官畸形和进行性骨髓衰竭。血象表现为一系至三系减少，在全血细胞减少前先有血小板和（或）白细胞的减少

7、。贫血多为正细胞性，网织红细胞计数明显减少。骨髓涂片细胞学检查可见病态造血的特征，非造血细胞增多。染色体断裂试验是本病的诊断性检查。,.,不典型再障,再障的诊断主要看血象、网织红细胞和骨髓像 基层医院常规骨穿困难，而血常规是必查的，因此网织 红细胞就有必要检查 网织红细胞建议作为必查项目,.,血栓性血小板减少性紫癜,典型的五连征为特征，即血小板减少，微血管病性溶血性贫血，多变的神经系统症状和体征，肾损害和发热。多见于3040岁左右的成人。血象可见红细胞异常表现有微血管病性红细胞破坏，血涂片检查室红细胞嗜多色性，点彩样红细胞，有核红细胞及红细胞碎片。网织红细胞计数增高与贫血程度平行。绝大部分病人

8、血红蛋白低于100g/L，血小板多低于50109/L，可有中度白细胞减少或周围出现不成熟粒细胞。以血管内溶血为特征，结合珠蛋白浓度降低，非结合胆红素浓度增加，骨髓检查示增生性骨髓象，巨核细胞数目增加。凝血筛选试验正常，血浆vWF测定显示异常分子量的vWF存在。常有蛋白尿、镜下血尿、轻度氮质血症、肝功能试验异常等。,.,ITP分型,.,新诊断的ITP,：指确诊后3个月以内的ITP患者。,指确诊后312个月血小板持续减少的ITP患者。包括没有自发缓解的患者或停止治疗后不能维持完全缓解的患者。,ITP分型,慢性ITP：,指血小板减少持续超过12个月的ITP患者。,持续性ITP：,.,指血小板1010

9、9/L，且就诊时存在需要治疗的出血症状 或常规治疗中发生了新的出血症状且需要用其他升高血小板 药物治疗或增加现有治疗的药物剂量。,ITP分型,重症ITP,指满足以下所有三个条件的患者：脾切除后无效或者复发; 仍需要治疗以降低出血的危险；除外了其他引起血小板减少症的原因，确诊为ITP,难治性ITP,.,ITP治疗,.,脾切除 药物治疗,硫唑嘌呤 环孢素A 达那唑 抗CD20单克隆抗体 （美罗华） TPO及其受体激动剂: 雷米斯汀;艾曲泊帕；特比澳； 长春碱类,ITP的治疗,肾上腺糖皮质激素： 大剂量地塞米松 泼尼松 丙种球蛋白（IVIg）,一线治疗：,二线治疗：,.,儿童脾切除要慎重,.,抗CD

10、20单克隆抗体Rituximab （美罗华）的作用机制,清除CD20+B细胞克隆 1、补体激活（complement activation） 2、ADCC （antibody-dependent cytotoxicity） 3、诱导凋亡（apoptosis induction） 4、抗增殖效应（antiproliferative effect） 5、Fc受体多态性（Fc receptor polymorphism）增加Treg细胞数量，改善其功能,.,.,ITP疗效标准,完全反应(CR)：治疗后血小板数100109/L且没有出血。 有效(R)：治疗后血小板数30109/L并且至少比基础血小板数增加两倍，且没有出血。 无效(NR)：治疗后血小板数 30109/L或者血小板数增加不到基础值的两倍或者有出血。 在定义CR或R时，应至少检测两次，其间至少间隔7天。,.,儿童ITP预后良好,1、为自限性疾病，有自愈倾