药物合成反应 第六章 氧化反应【专业类别】

1、第六章 氧化反应,氧化反应:使底物增加氧或失去氢的反应,Chapter 6,1,精制课件,第一节 烃类的氧化反应,苄位、烯丙位及羰基a-活性位重要，有实际意义，其他位置则无实际意义，因氧化产物复杂。,2,精制课件,一 苄位烃基的氧化 1.氧化生成醛 （1）反应通式,3,精制课件,（2）反应机理 CAN为氧化剂,Ce(NH4)2(NO3)6,CAN选择性好,4,精制课件,铬酰氯为氧化剂,(Chromychlorde)CrO2Cl2,机理:(自由型),Etard复合体,5,精制课件,机理:(离子型),(Etard复合体),6,精制课件,（3）影响因素 反应温度,7,精制课件,电子效应的影响,苯环上

2、有-NO2、-X吸电子基时，收率降低。,8,精制课件,（4）应用特点 CAN为氧化剂,9,精制课件,CrO3-Ac2O为氧化剂 CrO3/Ac2O/H2SO4试剂，先生成二醋酸酯，再水解成醛,10,精制课件,2. 氧化生成酮、羧酸 应用特点,KMnO4、Na2Cr2O7、Cr2O3和稀HNO3作氧化剂,11,精制课件,空气氧化,12,精制课件,用硝酸铈铵作氧化剂， 苄位亚甲基氧化成酮,13,精制课件,SeO2试剂,(82%),14,精制课件,二 羰基a位活性烃基的氧化,1.形成a-羟酮 （1）反应通式,15,精制课件,（2）影响因素,加BF3可催化酮的烯醇化，KC有利，从而有利于乙酰化。,(8

3、6%),16,精制课件,(96%),或用Zn/CH3COOH代替P(OC2H5)3亦可,O2氧化,17,精制课件,更常用的氧化方法：采用过氧化钼MoO5、吡啶、六甲基磷酰胺复合物(MoOPH)作试剂。,18,精制课件,2.形成1，2-二羰基化合物 (1)反应通式-Riley氧化,19,精制课件,（2）反应机理,20,精制课件,21,精制课件,（3）应用特点,SeO2作氧化剂，但仅有一边存在a-活性H才有意义,22,精制课件,三 烯丙位烃基的氧化,SeO2氧化 （1）反应机理,23,精制课件,24,精制课件, 氧化双键碳上取代基较多的一边的烯丙位烃基,遵循如下规则:,25,精制课件, 在不违背上

4、述规则情况下的氧化顺序: CH2CH3CH,34 : 1,26,精制课件,当上述两规则有矛盾时,一般遵循(1),双键在环内时，双键碳上取代基较多一边的环上烯丙位碳氢键被氧化；,27,精制课件,末端双键氧化时，发生烯丙位重排，羟基引入末端,以上为Guillemonat规则(1939),28,精制课件,SeO2,酮 烯丙位氧化-双键位置氧化，电子云密度高则易氧化,29,精制课件,30,精制课件,2 CrO3-吡啶复合物(Collins试剂),氧化时发生烯丙双键移位。,用铬酸叔丁酯CrO3-t-BuOH也可烯丙位羟基氧化。,31,精制课件,3. 用过酸酯氧化,32,精制课件,机理：,33,精制课件,

5、脂肪族烯烃氧化时，发生异构化作用,(90%) (10%),原因:,(稳定性),34,精制课件,第二节 醇的氧化反应,一、醇的氧化 1. Chromium Regent （1）Jones ：CrO3/acetone/H2SO4,35,精制课件,对酸敏感化合物不能用此法； 如果起始原料是醛，可氧化成酸；,36,精制课件,（2）Sarret and Collins Regent 制备存在危险性； 产品从吡啶中分离困难；,37,精制课件,Example,38,精制课件,（3）PCC、PDC,39,精制课件,40,精制课件,41,精制课件,以铬试剂为基础的氧化方法,Jones: CrO3/H2SO4/A

6、cetone, 条件太剧烈，对酸敏感则 不适用。 Sarrat：CrO3/Py, 条件相对温和， 但催化剂制备危险， 伯醇难于氧化，产物分离困难。 Collins: CrO3/Py/CH2Cl2, 解决了伯醇氧化的问题， 分 离依然困难。 PCC: 弱酸性， 伯醇氧化问题用此得以解决, 但对烯丙醇 较差。 PDC: 中性，适用范围广，烯丙醇更有效。PDC/DMF 可把非共轭伯醇氧化为羧酸。,42,精制课件,2. Manganese-based Oxidation Reagents,(1) Manganese Dioxide (MnO2) -Very mild oxidizing reagent

7、, special activated MnO2 preparation required; -Selectively oxidizes allylic and benzylic alcohols to aldehyde or ketone -Requires nonpolar solvent (CH2Cl2, CHCl3, pentane, benzene, etc.),43,精制课件,-No isomerization of conjugated double bond. Cr-based reagent will cause problem due to H+ catalysis -Ch

8、emical MnO2 (CMD), commerically available, also works well -NiO2: alternative reagent that behaves similar to MnO2,44,精制课件,45,精制课件,(2) KMnO4 a. KMnO4/H2SO4 -Good for RCH2OH -Reaction runs in aqueous solution because of the insolubility of KMnO4 in organic solvents b. KMnO4 in tBuOH5% NaH2PO4 aqueous

9、 buffer,46,精制课件,KMnO4,47,精制课件,新制MnO2,48,精制课件,3 用Ag2CO3氧化,Ag2CO3/硅藻土,(空阻大，不易被氧化),49,精制课件,(烯丙位-OH易被氧化),50,精制课件,(1，6或1，5二-OH存在时，易被氧化成内酯) 其他二元醇可被氧化成醛或酮。,51,精制课件,4. Oxidation related DMSO,Swern Oxidation,52,精制课件,53,精制课件,Example,54,精制课件,Moffatt Oxidation,Moffatt 氧化中的问题： 1. 脲的除去-加入草酸。 2. 共轭醇异构化加入三氟醋酸吡啶盐。 3

10、. DCC/DMSO需过量DMSO不做共溶剂, 以乙酸乙酯代替亦可。,55,精制课件,56,精制课件,CoreyKim Oxidation,57,精制课件,5. Oppenauer oxidation,58,精制课件,59,精制课件,Example,60,精制课件,NBA:N-溴代乙酰胺,6. N-卤代酰胺,(80%),61,精制课件,(不影响双键，且可使伯醇停留在醛阶段),7 Pt/O2氧化,62,精制课件,二 1，2-二醇的氧化,1.用四醋酸铅氧化,63,精制课件,顺式比反式易被氧化,(60%),64,精制课件,机理: (顺式),(反式),慢,快,65,精制课件,2.用过碘酸氧化,(反式不

11、被氧化),66,精制课件,3.用铬酸氧化,顺式比反式要快1700倍,67,精制课件,第四节 醛、酮的氧化,一、醛的氧化 1.反应通式,68,精制课件,2.应用特点 （1）醛氧化制备羧酸,69,精制课件,新制Ag2O、CuO氧化,70,精制课件,当醛基的邻、对位有-OH等供电子基时，则经过酸氧化，甲酸酯中间体生成羟基,（2）Dakin反应,71,精制课件,当-CHO邻、对位有供电子基时，芳环电子云密度较丰富，有利于“b式”重排；若无取代基或供电子基在间位以及存在吸电子基时，则按“a式”重排，形成酸。,72,精制课件,二、酮的氧化,73,精制课件,Baeyer-Villiger oxidation

12、,74,精制课件,反应机理,迁移能力：32环己基苄基苯基1H 越富电子烷基越先迁移,75,精制课件,第五节 含烯键化合物的氧化,一、烯键的环氧化,1.a、b-不饱和羰基化合物的环氧化,76,精制课件,环氧化机理：,此键可旋转，最终生成比较稳定的E型环氧化合物,77,精制课件,两个较大基团在环的两侧,如：,78,精制课件,(氧环在位阻小的一侧形成),79,精制课件,PH值有影响:,80,精制课件,慢，亲电加成,快,反 应 机 理,+ CH3CO3H,+ CH3CO2H,烯烃在试剂的作用下，生成环氧化合物的反应称为环氧化反应。,2.不与羰基共轭的烯键的环氧化,81,精制课件,(1).卤代醇的环氧化

13、,82,精制课件,Disconnection,83,精制课件,（2）. 过氧化物诱导的环氧化,84,精制课件,85,精制课件,UHP,86,精制课件,Peroxyacids,87,精制课件,88,精制课件,（3）. Sharpless asymmetric epoxidation,89,精制课件,90,精制课件,91,精制课件,（4）. Shi asymmetric epoxidation.,92,精制课件,Mechanism,93,精制课件,史一安 简介,史一安教授：1983年毕业于南京大学化学系有机化学专业获学士学位，1985年考入加拿大多伦多大学有机化学专业，1987年获硕士学位。同年到

14、美国斯坦福大学Barry M. Trost实验室开展为期五年的博士研究工作。1992年到美国哈佛大学开展为期三年的博士后工作。史一安教授自1986年至今共获15次奖项。共发表论文上百篇，其中具有化学类最高权威期刊如：Chem. Rev.(1篇)；Proc Natl Acad Sci USA （3篇）; J. Am.Chem. Soc.(15篇)； Angew. Chem. Int. Ed.(5篇)；J. Org. Chem.及 Org. Lett.等几十篇。,94,精制课件,杨丹 简介,女，教授，博士生导师。1965年l0月生。1985年于复旦大学获学士学位；1988年在哥伦比亚大学获硕士学位

15、；1991年获普林斯顿大学理学博士学位；19911993年在哈佛大学做博士后研究。1993年起到香港大学化学系任教。现为香港大学化学系讲座教授，复旦大学兼职教授，复旦大学长江讲座特聘教授。迄今发表学术论文70多篇，其中有30多篇发表在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Acc. Chem. Res.等国际学术刊物上。杨丹教授频繁受邀在国际学术会议上做大会报告或邀请报告，并在北美、欧洲的著名大学里做特邀演讲。,95,精制课件,二、双羟化,KMnO4/OsO4 Prevost/Woodward Sharpless 不对称双羟化,96,精制课件,1.

16、Prevost dihydroxylation,97,精制课件,2. Woodward dihydroxylation,98,精制课件,3. KMNO4/OsO4,99,精制课件,100,精制课件,101,精制课件,102,精制课件,4. Comparison of Diol Stereochemistry Generated by Different Methods,M-CPBA,103,精制课件,OsO4 Bromohydrin,104,精制课件,Prevost Woodward,105,精制课件,5. Asymmetric Dihydroxylation Reaction,Sharple

17、ss Catalytic Asymmetric Dihydroxylation (AD) Reaction,106,精制课件,107,精制课件,108,精制课件,三、烯烃的氧化性断裂及还原性断裂,O3/H2O2; O3/Zn/H+; O3/DMS; O3/Ph3P,109,精制课件,110,精制课件,NaIO4/KMnO4; NaIO4/OsO4替代方法,111,精制课件,第六节 芳烃的氧化反应,一 芳环的氧化开裂,1. KMnO4氧化,即:芳环上有供电子基的优先被氧化,112,精制课件,2. RuO4氧化,113,精制课件,3 CuCl+Py氧化,114,精制课件,二、氧化成醌,1.铬酸氧化剂,115,精制课件,2 FeCl3、K3Fe(CN)6及Ag2O为氧化剂,116,精制课件,117,精制课件,3 Fremy盐为氧化剂,对此反应，供电子基促进反应。,118,精制课件,用于一般方法不易引入-OH时使用。,三 芳环的酚羟基化,119,精制课件,第六节 脱氢反应,一 羰基的 、 脱氢反应,1 SeO2为脱氢剂,120,精制课件,机理：,121,精制课件,2 醌类脱氢剂 (如:DDQ),122,精制课件,3 有机硒脱氢剂,123,精制课件,124,精制课件,二 脱氢芳构化,1 催化脱氢,十氢化萘,125,精制课件,四氯醌