时辰药理学与临床合理用药课件

1、,时辰药理学与临床合理用药,1,学习交流PPT,基本内容,2,学习交流PPT,一、概述,时辰药理学（CPh，时间药理学）：是研究药物与生物的内源性周期节律变化关系的科学。 生物节律（biological rhythm）：机体的功能状态随时间推移所呈现的规律性变化，包括超昼夜节律、昼夜节律、周节律、年节律等形式。,3,学习交流PPT,有形制剂(如片剂、颗粒剂等)崩解，溶解成溶液的过程药剂学相 成为溶液状态的药物吸收人血，分布到作用部位的过程药动学相 到达作用部位的药物与受体结合，出现药理作用的过程药效学相 药理作用出现后，与其他各因素相互影响，产生临床效果的过程药物治疗学相,口服药物药物临床效果

2、：,4,学习交流PPT,药物,CPh,疾病发生、发展及转归,人体生理机能,药动学 药效学 不良反应,生物节律,人体的生物节律对人的一生都起着调节影响作用，表现出独特、严谨和有规律的运转变化。对人的生理功能、疾病的发生与转归、药物的治疗效应都有十分密切的关系。现代生物学和药理学研究表明，人体的激素分泌、酶的活性都呈节律性变化，机体对药物的生物利用度、血浓度、代谢和排泄等也具有昼夜节律性的变化。,5,学习交流PPT,1.根据时辰药理学选择最佳给药时间以充分调动人体积极的抗病因素，使药物治疗适应机体节律（发挥最佳疗效、避免或减少不良反应、诱导紊乱的人体节律恢复正常）,时辰药理学对临床医药的指导意义：

3、,2.为评价药物制剂的时间生物利用度提供依据,3.为阐明药物疗效和毒性反应随时间变化的机制提供依据,其主要研究内容:,时辰药动学（chronopharmacokinetics） 机体的生物节律对药物体内过程的影响 时辰药效学（chronopharmacodynamics） 机体的生物节律对药物作用的影响,6,学习交流PPT,药物理化性质、生物膜面积与结构 胃酸分泌、胃液pH值 胃肠道血流量 胃肠蠕动、胃排空,节律性,2.1机体节律性对药物吸收的影响,二、时辰药动学,口服给药途径,影响药物吸收因素,细胞膜两侧浓度差 药物脂溶性 药物解离度,胃酸上午10开始分泌 晚上10点高峰 饭后增加,多数脂溶

4、性药物一般清晨吸收比傍晚为佳,早上Tmax晚上Tmax 早上Cmax晚上Cmax,水溶性药物受胃肠pH影响较大，不遵守以上规律,不同时间点或时间段给药，药物Tmax、Cmax和AUC不同，产生的药效亦就不同。保持疗效，晚上酌情加量。,7,学习交流PPT,其它给药途径 亦存在药物吸收的时辰差异 如：哌替啶 6:0010:00 吸收差 18:3023:00 吸收好（3.5倍） 吗 啡 15:00 吸收最差，效果最弱 21:00 吸收最好，效果最好,2.1机体节律性对药物吸收的影响,8,学习交流PPT,2.2机体昼夜节律对药物分布的影响,峰值-16:00 峰值-8:00 谷值-4:00 谷值-4:0

5、0,血浆蛋白含量及其生物活性具有昼夜节律,血浆游离药物浓度,血浆蛋白含量 及生物活性,血浆蛋白结合率,上午高 夜间低,下午高 夜间低,？,？,健康成人 老年人,9,学习交流PPT,2.2机体昼夜节律对药物分布的影响,结合率80%，表观分布容积小的药物，血浆蛋白结合率的昼夜节律变化将明显影响其治疗效果,一般情况下：血浆蛋白结合率白天高，夜间低， 游离浓度-白天低，夜间高,10,学习交流PPT,2.3机体节律对药物代谢的影响,肝药酶活性,肝血流量,药物在肝代谢,昼夜节律,人肝血流量8:00时最高,14:00最低,主要经肝血流量消除的水溶性药物 -血浆清除率早晨较高,大鼠肝脏环己巴比妥氧化酶活性 1

6、4:00最低-给药诱导大鼠睡眠时间最长 22:00最高-诱导大鼠睡眠时间最短,人体代谢磺胺类肝药酶活性 16:00高； 4:00、14:00、20:00很低 人体代谢aspirin肝药酶活性 6:00低，1822:00高,11,学习交流PPT,2.4机体节律性对药物排泄的影响,昼夜节律,肾血流量 肾小球滤过率 尿液pH值,肾排泄率 昼夜节律,肾功能,肾功能昼夜节律-影响亲水性药物肾排泄 生物活动期-亲水性药物的肾排泄较快,反映,尿液pH值节律性对药物排泄的影响 夜间或早晨尿液pH值低-碱性药物（如苯丙胺）尿排泄率高 白天尿pH值高-碱性药物（如苯丙胺）尿排泄率低,12,学习交流PPT,2.5机

7、体节律性对反复给药时药物浓度的影响,在设计血药浓度有昼夜变化节律的药物给药方案时，应该考虑到给药时间差异，以提高有效性和安全性。,一次性用药，机体节律影响Tmax和Cmax， 连续多次用药影响Css（稳态血浓度）,Tmax,Cmax,13,学习交流PPT,激素类 抗哮喘药物 治疗胃肠病药 非甾体抗炎药 免疫抑制剂 鸦片制剂 治疗精神病的药物,近年来时辰药动学研究中涉及的药物,化疗药 抗生素 抗癌药 心血管系统的药物 强心苷类 抗心绞痛药 高血压药 受体阻断药 钙通道拮抗剂 有机硝酸盐 ACEI,14,学习交流PPT,三、时辰药效学,机体的生物节律,药物吸收、分布、代谢及排泄的时辰差异,剂型/剂

8、量/给药途径/批号相同,同一药物给药时间不同,时辰药效学,药效明显不同,时辰药动学,15,学习交流PPT,例： 夜间和白天服用同剂量的洋地黄类药物，机体对药物的敏感性：夜间白天的40倍 14:00给予普萘洛尔：脉搏和BP下降最明显；2:00给予普萘洛尔：脉搏和BP下降微弱 青霉素皮试阳性反应率在700 1100最低，2300-最高 降脂药HMG-COA还原酶抑制剂晚上应用效果好,16,学习交流PPT,哮喘-夜间发作黎明前加重，晚上服用氨茶碱或-受体激动药更有利 抗胃溃疡药H2受体阻断药-晚上服用 原发性高血压患者-早上服用抗高血压药 继发性高血压患者-晚上服用抗高血压药 NSAIDs治疗风湿性

9、疾病-晚上用药最合适,17,学习交流PPT,药物毒性的昼夜节律,药物急性毒性的昼夜节律 尼可刹米皮下注射小鼠LD50 14:00给药死亡率67 %，2:00给药死亡率33% 小鼠注射氨茶碱LD50 12:00用药死亡率63%，16:00给药死亡率75%， 24:004:00给药死亡率仅10%; 药物亚急性毒性和慢性毒性也有昼夜节律 庆大霉素200 mg / kg 大剂量给药后，测定30天内动 物体重下降率，白昼给药动物体重下降率夜间,18,学习交流PPT,四、时辰药理学的临床应用,4.1糖皮质激素( GCs) 类药 GCs分泌具有明显的昼夜节律 峰值 早晨7 :008 :00 谷值 午夜0 :

10、00 长期就GC激素治疗，每日晨和隔晨给药，对垂体促肾上腺皮质的抑制程度最轻,19,学习交流PPT,4.2心血管系统类药物,正常人血压 明显的昼夜节律性,为双峰一谷型 即清晨起床后迅速上升 8 10-高峰或（9-11点） 1618-高峰，从18点起呈缓慢下降趋势 次日凌晨23时最低,（1）降血压药,原发性高血压患者,特别是老年患者,这种“日高夜低”更为显著,有明显的低谷与高峰。,20,学习交流PPT,如: 尼群地平片 1片tid改为2片,清晨觉醒后顿服。 卡托普利(开搏通) 清晨一次顿服2片效果好。,大多数原发性高血压患者 采用清晨一次顿服,可有效控制血压的高峰。 如效果不满意,下午仍有高峰出

11、现,可以约下午14:00时再加服1片。,降血压药应用方案,21,学习交流PPT,心力衰竭患者对洋地黄、地高辛和西地兰等药物的敏感性以凌晨4:00最高,比其他 时间给药的 疗效约高40倍。 暴风雪气候和环境气压低时,人体对强心苷的敏感 性显著增强。 应用方案 早晨或遇有暴风雪时注射强心苷应减少剂量,否则易出现毒性反应,（2）强心苷类,22,学习交流PPT,（3）抗心绞痛药,心绞痛发作高峰为上午612时,应用方案:上午或早上应用,心肌缺血有两个高峰 主峰：上午612时-最为明显 次峰：下午1824时,23,学习交流PPT,（4）他汀类调血脂药,肝内胆固醇合成具有昼夜节律性-胆固醇主要在夜间合成,应

12、用方案：晚上给药,24,学习交流PPT,肾排泄率具有明显昼夜节律性，在白天，人体肾功能相对较好，尿pH值高。 应用方案 晨起空腹服用疗效好 如：氢氯塞嗪早晨7 :00 服用疗效好,不良反应小 呋塞米上午10 :00 服用,利尿作用最强,4.3利尿药,25,学习交流PPT,哮喘-夜间发作黎明前加重,哮喘在睡眠时的发作率是白天的100倍。 凌晨0 :005 :00 是支气管哮喘发作高峰。,4.4平喘药,应用方案 多数平喘药以日低夜高的给药方案最佳。 如：2受体激动药-特布他林 晨8:00 为5 mg ,晚20:00 为10 mg 沙酊胺醇缓释片-睡前服用16 mg ,能获好疗效。 晨服氨茶碱疗效最

13、佳,且毒性最低,26,学习交流PPT,4.5解热镇痛及抗炎药,环加氧酶在晚间活性较强。 吲哚美辛虽然在7 :00 口服可得到最高血药浓度, 但晨服比晚服的不良反应大25倍 应用方案： 风湿、类风湿病患者服用吲哚美辛晚间宜酌情增量, 早晨剂量宜小。,27,学习交流PPT,糖尿病患者的空腹血糖和尿糖-昼夜节律性 早晨有一峰值(即“拂晓现象) 胰岛素的降血糖作用-昼夜节律 凌晨4:00 靶组织对胰岛素最敏感 糖尿病患者的致糖因子-具有昼夜节律 早晨有一峰值 其升糖作用远远大于胰岛素降糖作用 应用方案：早晨(7:00)用药+增加剂量,4.6降血糖药,（一）胰岛素,28,学习交流PPT,（二）口服降糖药

14、-磺酰脲类,应用方案：为了降低午餐前高血糖： 早晨(7:00)用药+增加剂量,糖尿病患者-“拂晓现象”,T2DM患者-午餐前(11 时) 高血糖,29,学习交流PPT,肿瘤细胞：上午10时繁殖最旺盛, 2223是第2个生长小高峰 正常细胞：下午16时生长最快,应用方案：正常细胞不作快速分裂时化疗 最佳化疗时间，上午或晚上-疗效最好,不良反应最小,4.7抗癌药物,30,学习交流PPT,肿瘤细胞对不同化疗药物具有特定的时间敏感性,如阿霉素 18时-毒性最小,10, 22时给药最佳,甲氨蝶呤 6 时-毒性最大 24时-毒性最小(疗效最小),卡铂 凌晨2时给药动物死亡率最低,平均存活期最长, 对骨髓毒

15、性较低,而下午14 时给药死亡率最高,31,学习交流PPT,阿糖胞苷类 阿糖胞苷的毒性 23 :00 2 :00时毒性最大 11 :00 14 :00时最小 应用方案： 一般采用每天1次或每周1或2次给药方法 给药时间：11 :00 14 :00时,32,学习交流PPT,氨基糖苷类药物的毒性是白天低,夜间高 应用方案：白天剂量增加,夜间剂量减少, 既能提高抗菌效果,又能降低毒性反应 青霉素皮试阳性反应率 7 :0011 :00 最低 23 :00 -最高 夜间皮试发生过敏性休克可能性大 应用方案：白天皮试,4.8抗菌药,33,学习交流PPT,一般口服抗菌药应在饭前空腹服用 使药物通过胃时不致过

16、分稀释,达峰时间快,疗效佳,半合成青霉素 10 :00 服用血液浓度比22 :00服用高2 倍 应用方案：10 :00 服用抗菌作用最强 抗结核药属于浓度依赖型杀菌药 早餐前1次服用的“冲击疗法”,34,学习交流PPT,抗酸药-如氢氧化镁、胃舒平等 应用方案：餐后13 h(延缓胃排空) 和临睡前服用 H2受体拮抗药-如西咪替丁、雷尼替丁 应用方案：早晚各1 次或临睡前1 次服用。 质子泵抑制药-奥美拉唑、兰索拉唑等 应用方案：早晨空腹服用如需第2次用药，在20时加服一次 胃黏膜保护药硫糖铝、胶体果胶铋等 应用方案：需半空腹(两餐之间)服用,4.9 其 它,人体胃酸分泌中午开始上升，20时左右急

17、剧上 升，22时达高峰,（一）作用于消化系统药,35,学习交流PPT,皮肤对组胺或灰尘等过敏原的反应，19-23时为高峰 应用方案 一般抗组胺药如苯海拉明、特非那定等，以临睡前服用疗效最佳,不良反应少 赛庚啶-晨7:00 给予,疗效可以维持1517 h ; 19:00 给药,疗效只能维持68 h。,（二）抗组胺药,36,学习交流PPT,阿司匹林早晨服用F 较晚服F 阿司匹林早晨服用较晚间服用更有助于预防心脑血管事件发生 新近研究发现： 早晨服用前列环素(PGI2 ) 效果较好,夜间服较差。,（三）抗血小板聚积药,37,学习交流PPT,铁盐对胃肠道有刺激，且必须在胃酸作用下才易吸收,故宜在饭后3

18、060 min胃酸分泌最活跃的 时候服用。 研究证明，铁盐在下午19 : 00 时口服比上午7 : 00口服吸收率可增加1倍 应用方案: 晚饭后半小时一次口服0. 3 g为宜。,（四）铁剂,38,学习交流PPT,试验证明，14 : 00滴眼药,眼睛的吸收量大，治疗 效果最好，进入血液循环的量最小，全身不良反应也相对减小。 应用方案：在控制眼压稳定时，可采用每日滴眼1 次治疗法代替以往每日滴眼2次,（五）滴眼药的给药时间,39,学习交流PPT,时辰药理学与最佳给药时间,早晨或上午 糖皮质激素 抗高血压药 抗心绞痛 抗抑郁药 利尿药 抗肿瘤药 降糖药,晚上 平喘药 他汀类降脂药 麻醉性镇痛药（吗啡） 免疫增强剂（