拮抗剂方案中的黄体支持

1、拮抗剂方案中的黄体支持,2015年三亚年会,内容框架,黄体及黄体酮的作用,ART中黄体功能不全的原因,拮抗剂方案黄体支持,雪诺同的特点及临床疗效,4,1,2,3,黄体生理,黄体是临时的内分泌腺 构成 类固醇生成细胞，占30%（颗粒黄体细胞、膜黄体细胞） 非类固醇生成细胞，占70%（内皮细胞、免疫细胞、成纤维细胞） 分类 大黄体细胞，来自颗粒细胞系 小黄体细胞，来自卵泡内膜细胞,妇产科学，第五版，人民卫生出版社,4,黄体酮是黄体合成的主要激素,颗粒黄体细胞（大黄体细胞） 基础水平黄体酮的合成部位 黄体期前期（710天）合成黄体酮的主要部位 膜黄体细胞（小黄体细胞） 对LH、hCG发生反应，增加类

2、固醇的合成 黄体期后期（10天以后）产生黄体酮的主要细胞,妇产科学，第五版，人民卫生出版社,5,黄体酮的作用,黄体酮是妊娠建立和维持的关键 开启着床窗，基质细胞蜕膜化，影响内膜的容受性、着床、母胎界面的免疫调节、早孕维持、决定月经的周期性 雌激素并不是维持妊娠所必须的 单用黄体酮就能维持妊娠,妇产科学，第五版，人民卫生出版社,黄体分泌黄体酮使子宫内膜利于受精卵着床,妇产科学，第五版，人民卫生出版社,孕激素作用为受精卵着床作好准备,黄体酮的作用,内容框架,黄体及黄体酮的作用,ART中黄体功能不全的原因,拮抗剂方案黄体支持,雪诺同的特点及临床疗效,4,1,2,3,黄体功能不全,1949年首先提出黄

3、体功能不全（luteal-phase defect，LPD ）的概念，指月经生理周期异常，分泌期子宫内膜发育不良，与黄体发育不良或过早退化，导致黄体酮分泌不足有关，也可能与子宫内膜对黄体酮的敏感性差有关。,发生率： 不孕：3.4%35% 反复流产： 29%60%,Jones GES.不孕症治疗的新进展.美国医学会杂志,1949;141:1123 Richard L, Pho S.黄体功能和黄体功能不全. 临床妇产科学,1990;33:658-689,9,.,GnRH激动剂 RCT研究和meta分析证实在IVF进行激动剂降调节后黄体支持的必要性 GnRH激动剂降调节后的垂体恢复需要很长时间，即使

4、在卵泡早期停用GnRHa,黄体期LH分泌可以部分恢复，但黄体酮分泌仍低 内膜活检证实GnRHa降调后的黄体中期，内膜发育落后，腺体细胞发育停滞,Smith EM, et al. BMJ.1989,3;298:1483-6. SJ Devroey et al. Hum Repro 1988,3:585-90 U Sungurtekin et al. Fertil Steril 1995, 3: 663-5 NGM Beckers et al. Hum Repro 2000,15,1:43-49,辅助生育技术导致的黄体功能不全,10,.,GnRH拮抗剂 GnRH拮抗剂对垂体的抑制迅速见效，停药后恢

5、复早于激动剂。 研究显示拮抗剂虽不影响黄体颗粒细胞分泌类固醇激素，但减少VEGF（血管内皮生长因子）分泌，如右图。 多数研究显示GnRH拮抗剂同样会造成黄体期功能缺陷，溶黄体提早发生，影响妊娠。,NGM Beckers et al. J Clin Endo Metab 2003,88(9):4186-92 B Asimakopoulos et al. Fertil Steril 2006,86(3):636-41 A Tavaniotou, RBMOnline 2006,13(3)326-30,对照组,拮抗剂组,激动剂组,辅助生育技术导致的黄体功能不全,超促排卵 刺激多个卵泡生长，黄体早期血清

6、雌、孕激素浓度提前升高，子宫内膜由增生期提前转为分泌期，“种植窗”提前开放和关闭，子宫内膜容受性降低，胚胎种植困难; 黄体早期雌、孕激素异常升高，通过负反馈抑制黄体分泌; 大剂量外源性hCG诱发排卵，通过负反馈抑制黄体分泌 卵泡的抽吸操作会使卵巢颗粒细胞减少，孕酮生成减少,辅助生育技术导致的黄体功能不全,葛芬. 国外医学计划生育/生殖健康分册. 2007 年26 卷第 5 期: 240-242,内容框架,黄体及黄体酮的作用,ART中黄体功能不全的原因,拮抗剂方案黄体支持,雪诺同的特点及临床疗效,4,1,2,3,拮抗剂方案与黄体功能不全,hCG扳机 GnRH激动剂扳机,拮抗剂方案对黄体功能的影响

7、： 超促排卵对黄体功能的影响 GnRH拮抗剂对黄体功能的影响 GnRH激动剂扳机增加对黄体功能的影响,拮抗剂方案扳机选择,黄体功能不全,14,GnRH激动剂扳机vs自然周期LH峰,由于GnRH激动剂扳机作用下的LH峰与自然周期LH峰相比，持续时间很短，进一步影响了黄体功能。,GnRH激动剂扳机 vs. HCG扳机,GnRH激动剂扳机对黄体功能的影响,黄体期缩短，自然周期14天 hCG扳机 vs GnRH-a扳机后不支持黄体 黄体期分别为10.2天vs5.2天 E2、P水平明显下降,17,GnRH激动剂扳机OHSS发生率低,2011年荟萃分析： 新鲜移植周期，GnRH-a扳机组375例，无OHS

8、S发生；HCG组共370例，其中17例发生OHSS，P=0.19 供卵者， GnRH-a扳机组共230例，无OHSS发生；HCG组共230例，其中19例发生OHSS，P=0.001 激动剂扳机在预防早发型OHSS有明显优势,G.Griesinger,et.al,Human Reproduction Update, Vol.12, No.2 pp. 159168, 2006,18,GnRH激动剂扳增加早期流产率,2006年荟萃分析 3项RCT，275例患者 获卵率、MII比例、受精率及胚胎评分无统计学差异 生化妊娠率相似，临床妊娠率明显低于 hCG扳机组（7.9% vs30.14% P=0.03

9、），早期流产率增加 (67.6 % vs12.8% P=0.05),G.Griesinger,et.al,Human Reproduction Update, Vol.12, No.2 pp. 159168, 2006,19,流产率增加的原因： LH总量少 与自然LH峰比，血LH水平减少75%，分别为 1.5 IU/l vs 6 IU/l 黄体功能不足 因为LH对内膜的直接作用，即使应用雌激素、孕激素支持黄体，妊娠率仍然低,G.Griesinger,et.al,Human Reproduction Update, Vol.12, No.2 pp. 159168, 2006,GnRH激动剂扳增加

10、早期流产率,拮抗剂方案黄体支持,扳机方案： hCG GnRH激动剂,新鲜周期黄体支持方案 常规黄体支持（同长方案） 加强黄体支持，增加雌孕激素剂量,拮抗剂方案进行COS,强化黄体支持方案改善结局,2011年荟萃分析 RCT6篇 （强化雌孕激素或补充LH）,P. Humaidan,et.al,Human Reproduction Update, Vol.17, No.4 pp. 510 524, 2011,激动剂扳机新鲜周期移植显著降低OHSS 激动剂扳机应用传统黄体支持时，妊娠率明显低于HCG组，P=0.04 应用强化黄体支持方案后，两组的分娩率无差异，P=0.16,内容框架,黄体及黄体酮的作

11、用,ART中黄体功能不全的原因,拮抗剂方案黄体支持,雪诺同的特点及临床疗效,4,1,2,3,2009年全球调研问卷LPS给药途径,Reproductive BioMedicine Online (2012) 25, 139 145,35个国家中84个中心的全球网络调研 64%的周期使用阴道黄体支持,2012年全球调研问卷LPS给药途径,New！,Reproductive BioMedicine Online (2014) 28, 330 335,对比2009年数据，2012年单用阴道黄体支持的周期由64%上升到77% 90%周期使用阴道黄体酮，阴道黄体支持是全球趋势,82个国家408个中心的全球网络调研,阴道黄体酮更好降低流产率,实验设计：既往荟萃分析的再次分析（2006年黄体支持Cochrane荟萃分析）,雪诺同更好提高活产率,实验设计：前瞻性研究 n=511 IMP 50mg daily Crinone 8% 90mg,对比IMP，阴道黄体酮有更高的妊娠率(70.9% vs. 64.2%) 更高活产率(51.7% vs. 45.4%)，且有统计学差异 小于35岁患者，阴道组有更高活产率(65.7% vs. 51.1%)，且有显著统计学差异,Fertility and Sterility Vol. 97, No. 2, Fe