新药临床试验方案设计与相关统计学问题

1、新药临床试验方案设计和相关统计学要求，解放军总医院军医研修学院医学统计教室姚晨、郑筱点主编化学药品和治疗用生物制品研究指导原则 (试行)北京.中国医药科学技术出版社2002.5第一版化学药品和生物产品临床试验的生物统计学指导原则(P85-P97 )，新药临床试验中华人民共和国药品管理法，药品注册管理办法，01030 一、前言药物临床试验质量管理规范(GCP )对临床试验方案的规定第十六条临床试验开始前应制定试验方案，该方案必须由研究者、申请人和统计学家共同协商签署，经伦理委员会批准后再实施。 一、前言第十七条临床试验方案应当包括以下内容：1.临床试验的主题。 2、在试验目的和目标试验背景下，发

2、现了非临床研究的临床意义和与此试验相关的临床试验结果，知道了对人体的危险和利益，药物的作用(包括有效性和副作用)可能存在人种差异。 3、申请人的名字和地址、进行考试的地方、考试研究者的名字、资格和地址。 一、前言、4 .设定实验设计的类型、随机化分组方法和盲级。 5 .受试者的入选标准是排除基准和排除基准，选择受试者的步骤、受试者分配的方法。 6 .根据统计学原理，计算达到考试目的所需的病例数。 7 .关于试验药和对照药的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和并用药的规定。 包装和标签的说明。 8、预定进行临床和实验室检查的项目、测定次数和药代动力学分析等。 9、试剂包括安慰剂、对照

3、药的登记和使用记录、递送、分发方式和储藏条件的制度。 10 .临床观察、随访程序和保证受试者依从性的措施。 11 .中止临床试验标准，结束临床试验规定。 12 .规定的治疗效果评定标准包括评定参数的方法、观察时间、记录和分析。 13 .受试者的代码、随机数表和病例报告表的保存手续。 14、不良事件记录要求和重大不良事件的报告方法、处理、跟进方式、时间和转归。 15 .试验药物编码的建立和保存，扫盲方法和紧急情况下打破扫盲的规定。 16 .统计分析计划、统计分析数据集的定义和选择。 17 .数据管理和数据追溯的规定。 18 .临床试验的质量控制和质量保证。 19 .思考与考试有关的伦理学。 20

4、 .临床试验的预定进度和完成日期。 21 .考试结束后的跟进和医疗措施。 22 .各方承担的责任和其他有关规定。 23 .参考文献。 临床试验方案设计参考资料1，药品质量临床试验管理规范培训教材主编：国家药品监督管理局中国医药科学技术出版社1，“新药临床试验生物统计学新进展”主编：苏华，副主编：何清波姚晨上海科学技术文献出版社2，姚晨等“新药期临床试验方案的制定”中国临床药理学杂志2000.05，1，1 其中定量指标用仪器等测定，反映研究对象的客观状态和观察结果，是客观指标。 定性指标是根据患者的回答和医生的定性判断来记述观察结果，是主观指标。 统计学中经常把观察指标称为变量，定量指标称为数值

5、变量，定性指标称为分类变量。 分类变量无论是二分类、有秩序还是无秩序，设计方案都必须有明确的定义和可靠的根据，不允许事后随意修改。 必须指出的是，如果将数值变量转换为分类变量，信息的一部分会丢失，检查性能(power )会降低。 二、在整个临床试验中应考虑的问题，主要变量也称为目标变量或主要终点。 主要变量可为临床试验目的提供可靠的证据。临床试验的主要变量要选择容易量化、客观性强的指标，选择相关研究领域已经公认的标准和标准。 主要变量必须在临床试验前确定，试验方案需要明确的定义，并说明其选择的理由。 主要变量的数量不能太多。 二次变量(secondary variable )既是关于考试主要目

6、的的附加支持指标，也是关于考试次要目的的指标，在试验方案中也需要明确的说明和定义。 在评价临床试验的疗效和安全性时，必须以主要变量为依据。 另外，如果很难观察指标-主变量和副变量，从与测试的主要目的相关的多个指标中确定单一主变量，则可以根据预定的计算方法，组合多个指标来构成一个复合变量。 临床常用的尺度(rating scale )是复合变量。 如果构成复合变量的各个指标具有临床意义，也可以同时单独进行统计分析。 观察指标复合变量，将客观指标和研究人员对患者病情及其变化综合印象的指标称为全球评价变量(global assessment variable )，它通常是秩序分类指标。 当最终(例如

7、，属于不同等级)确定全局评估变量时，该全局评估变量通常包含主观分量。 用全球评价变量确认治疗效果和安全性时，试验方案必须明确规定判断等级的方法，并提供依据和理由。 全局评价变量中的客观指标一般应该单独作为主要变量来分析。 观察指标-全球评价变量，2 .偏颇的控制偏差(bias )也称为偏颇性，在设计临床试验方案、执行临床试验和分析评价临床试验结果时，对于影响因素的系统倾向，治疗效果和安全性评价偏离了真正的值。 随机化(randomization )和盲法(blinding )是控制偏置的重要措施。 二、整个临床试验应考虑的问题是，随机化(randomization )给临床试验中的受试者提供了

8、同等的机会，不管是已知还是未知各处理组的各种影响因素，都可以使分布相似。 随机化包括组的随机性和试验顺序的随机性，与盲法并用，随机化有助于避免被实验者的选择和分组时处理分配的预测性引起的可能的偏差。 偏差控制-随机化(1)，偏差控制-随机化(2)，临床试验可采用分层(stratified )、分块(block )随机化方法。 阶层随机化有助于维持阶层内的均衡性(balance )，特别是在多中心临床试验中，中心是一个阶层要素，另外，在某些要素，例如疾病的病情影响治疗效果的情况下，需要将主要的影响要素分层。 阶段性随机化有助于减少季节、气温、疾病流行变动等因素对治疗效果的影响。 各段的长度(bl

9、ock size )不应过长或过短，取决于临床试验疗程的长度，否则无法达到随机化组的目的。 偏差的控制-随机化(3)是在决定了样本大小、层次要素、段长后，生物统计学专家在计算机上使用统计软件生成随机数表，临床试验的随机表以文件形式表示对被实验者的处理安排，即处理(交叉测试中处理顺序)的序列表随机表需要能重新生成的能力。 即，一旦确定了随机数的初始值、层次或段长度，就可以重新生成该随机数。 申请人根据生物统计学专家产生的随机表对试验用药品进行编码，编码的药品达到了处理的随机分配要求，因此研究者必须严格按照试验用药品编号的顺序分组，不得随意变更。 随机化的效果受到损害。偏差的控制-盲法(1)，盲法

10、(blind method )是为了抑制在说明临床试验的过程和结果时发生有意或有意的偏差，这些偏差从治疗的理解上来说可能会有对终点的评估、放弃的处理、分析中的数据排除等影响。 随机盲法临床试验的要求，临床试验根据盲的程度分为双盲、单盲、非盲。 条件允许的情况下，必须采用双盲试验。 特别是测试的主要变量容易受到主观因素的干扰。 如果不可能进行双盲，就要考虑单盲。 根据情况，只有非盲试验是可能的或合乎伦理的。 采用单盲或非盲测试，必须制定相应的控制测试偏差的措施，使已知偏差源最小化。 例如，主要变量尽可能客观，采用信封随机法被选为受试者，参与治疗效果和安全性评价的研究者在实验中尽可能成为盲人。 采

11、用不同盲方法的理由和用其他方法使偏置最小的措施，必须用实验方案说明。 双盲临床试验的盲态要求、双盲临床试验的原则必须一贯贯彻试验整体。 从随机数的产生、盲点的编码、试验用药品的编码、受试者的入选、研究者的试验结果的记录、评价、监察员的检查、数据管理到统计分析，都要保持盲点。 审计员必须从头到尾都是盲人。 如果由于超出规定的情况发生盲点泄露，影响了该试验结果的客观性，则该试验视为无效。 双盲临床试验-相关技术，安慰剂为双盲临床试验，无论采用阴性对照还是阳性对照，申请人都要保证提供的安慰剂和模拟药品在剂型、外形等上完全一致，不含有有效成分。 双模拟技术为试剂和对照药各准备一种安慰剂，达到试剂组和对

12、照组使用药品的外观和给药方法的一致性。 这项技术使用药物的计划很难实施，有时会影响受试者的依从性。 胶囊技术：将试剂和对照药装入同一外形的胶囊中，达到双盲技术。 由于改变剂型可能会改变药代动力学和药效学的特性，所以需要相应的技术资料。 双盲的临床试验-药品编辑盲和盲底的保存，把根据不参与临床试验的人发生的随机数分发编码试验用药品的过程称为药品编辑盲，把产生随机数、随机数的参数和试验用药品代码统称为双盲临床试验的盲底， 盲检随机数发生时间应尽量接近药品分发包装的时间，盲检过程应做好相应的监测措施和详细的盲检记录，完成盲检后的盲检底，提供给主要研究机构的国家药品临床研究基地和申请人的保存。 双盲临

13、床试验-从紧急信和紧急开封盲、医学伦理学的方面来看，双盲试验必须给每个人设置紧急信，信的内容是该号码的被试验者分为小组和药品使用情况。 紧急信应密封，与相应编号的试验用药品一起送到各临床试验中心，该中心负责保存，必要时不可开封。 发生紧急情况时(患者需要急救处理时，需要知道该患者接受了什么样的处理时)，研究人员按照试验方案规定的顺序解体。 一旦被解读，这个号码的病例就要停止试验，研究者必须把中止原因记录在病例报告表上。 所有紧急信在考试结束后与病例报告一起回收，考试结束后盲目审查。 在试验方案中，必须规定重大故障和事先没有预想到的事故。 例如，如何紧急揭发盲目、如何应对、如何报告等。 分析了试

14、验结束时破门的原因、范围和时间，作为治疗效果和安全性评价的参考。在双盲临床试验-离盲规定，试验方案中，试验组和对照组例数相等时，一般采用两次离盲法。 两次扫盲由保存扫盲底的相关人员执行。 临床试验结束后，试验方案规定的入组病例的病例报告表全部输入计算机，经过审计员、数据管理者、生物统计学专家的审查检查。 数据文件会被盲审计，在判断为可靠时会被锁定。 此时，保存盲点的相关人员第一次揭发盲点。 这次揭穿盲点的只有各病例所属的处理组(例如a组和b组)，没有明确记载哪个组是试验组和对照组，生物统计学的专家输入计算机，与数据文件连接进行统计分析的同时，a和b所属统计分析结束后，进行第二次盲的情况下，这次

15、盲表示a、b两组中，哪一组是试验组。 试验方案试验组和对照组数量不相等时，只失明一次。 1 .试验设计的类型平行组设计交叉设计分析了设计，三、试验设计中考虑的问题，平行组设计是最常用的临床试验设计类型，试验。 对照药的选择应该满足试验方案的要求。 对照组分为阳性或阴性对照。 阳性对照一般采用选择的适应证目前公认的有效药物，阴性对照一般采用安慰剂，但必须满足伦理学的要求。 试剂按一个或几个剂量分组完全取决于试验方案。 试验设计的类型-并行分组设计，试验设计的类型-交叉设计(1)，交叉设计按照事先设计的试验程序，在各时期对被试验者实施各处理，比较各处理组之间的差异。 交叉设计是综合应用自身的比较和

16、小组间的比较设计构想的设计方法，可以在抑制个体间的差异的同时减少被实验者数量。 最简单的交叉设计为22种形式，每个受试者设两个试验阶段，分别接受两种试验用药品，第一阶段要随机决定接受哪种试验用药品，第二阶段要接受与第一阶段不同的另一种试验用药品。 各受试者有必要经历准备阶段、第一试验阶段、溶出期间、第二试验阶段这几个试验过程。 两个试验阶段观察两种试验用药品的疗效和安全性。 实验设计的类型交叉设计(2)，各试验阶段的处理对后阶段的延迟作用称为延迟效果。 在采用交叉设计时，应该避免滞后效应，资料分析要检查是否有滞后效应。 因此，在各试验阶段后，需要设置足够长的溶出期间和有效的溶出手段，来消除其延

17、迟效果。 交叉设计经常被用于比较同一药物的两种或多种不同处方的临床疗效，如生物等效性、临床等效性试验等.现有技术文献专利文献。 交叉设计必须尽量避免被实验者的访问(lost of follow up )。 试验设计的类型-原因设计、原因设计是试验用药品的量的不同组合，通过同时评价两种以上的试验用药品，不仅验证各试验用药品的量的差异，还验证各试验用药品之间是否有交互作用，两种药品的不同量的最佳组合2 .多中心考试(multicenter trial )。 由一个或多个部门的主要研究者负责，多个部门的研究者协作，在同一试验案中同时进行的临床试验。 各试验中心必须按照共同制定的试验方案完成整个试验。 各中心试验组和对照组病例数的比率应与全部样品的比率相同，以保证各中心能够一致地进行比较。 各中心的研究人员采用相同的试验方法，在试验前统一人员进行训练，