基因毒性杂质培训及讨论ppt课件

1、,基因毒性杂质培训及讨论,2015.10.20,一、基因毒性杂质基本信息 基因毒性杂质介绍 基因毒性杂质文件 二、ICH M7介绍及实例讨论 M7适用范围介绍 基因毒性杂质评估及分类 基因毒性杂质控制策略 三、问题讨论,目录,基因毒性杂质基本信息,杂质的分类： Q3A/B/C/D： 有机杂质：起始物料、副产物、中间体、降解产物等 无机杂质：重金属或其他残留金属、无机盐；其他（如滤纸、活性炭） 残留溶剂 M71.5g/天X25,550天=38.3mg 日摄入量可以高于平均终生日暴露量，而其风险水平仍与每日或非每日治疗方案相持平,单个杂质可以接受的摄入量时间剂量关系,表2是从上述概念得到的数据，其

2、中写出了临床研发阶段和上市阶段终生暴露LTL下可接受摄入量数值。 如果给药是间歇性的，则可接受日摄入量应根据给药总天数计算。例如，2年期间每周服用一次的药物（即104个服药天数），其可接受摄入剂量为每剂20 g。 该拟定的摄入水平一般大大低于计算值，在很短期治疗时，安全性更大，详见下图：,短于生命周期的可接受摄入量,不同治疗时长举例,LTL应用于临床阶段和已上市药物的情况-临床阶段,采用LTL概念，诱变性杂质的可接受摄入量在临床研究中的治疗期限最高为1个月、1-12个月及长于1年直到完成3期临床试验（表2）。保持早期临床风险水平为百万分之一，后期临床为十万分之一。 进一步地，经过调整的可接受摄

3、入量可以应用于14天的一期临床试验阶段。只有1类和2类，以及3类中关注序列杂质予以诱变性考虑。 仅仅只是含有警示结构（3类）不需要在一期临床试验期间进行评估 如果治疗时长不超过6个月，被接受的日摄入量符合100万分之一患癌风险水平。,LTL应用于临床阶段和已上市药物的情况-已上市药物,已上市药品的治疗时长分类与可接受摄入量在上表中列出。它可以用来预计绝大部分患者的暴露时长。 有些情况下，患者中一部分人群可能会延长治疗时长，延长治疗时长导致的风险增加（如上例，增加比例为1.5/100000）可以忽略。,在短期服用时，第1类，以及有特定阈值的也可以按上述的比例进行调整（临床阶段和已上市），或限制不

4、超过0.1%(ICH 3A)，取低者 例如，如果一个特定化合物的可接受服用量为终生暴露期15g/天，在短于终生时长暴露时的限度（表2）可以增加至100g（1-10年治疗进长），200g（1-12月）或1200g（500倍。 该清除系数应用于起始物料Y含杂质B为0.1%时，杂质B在原料药中的期望水平低于2 ppm。 由于该值低于根据TTC限度计算的原料药中该杂质允许水平50 ppm，因此认为起始物料Y中杂质B为0.1%的质量标准是可接受的，不需要再提交中试生产数据或商业放大批数据。,第三种方法实例,第四种方法 对工艺参数和残留杂质水平（包括致命性和清除知识）影响有了解，确信原料药中的杂质一定会低

5、于可接受限度；建议该杂质不需要进行分析测试（例如，不需要将杂质列在任何质量标准中）。 在很多情况下，只需要根据科学原理对该控制方法进行论述就可以了。科学风险评估要素可以用来论证第4 种方法。 第4种方法特别适用于不稳定的杂质（例如 ，二氯亚砜），以及那些在合成路线早期引入，但已被有效清除的杂质。,基因毒性杂质的控制策略,第四种方法实例,ICHM7案例3：第2种和第4种控制策略举例 结构相似的诱变性杂质 一个5步合成工艺中第1步中间体是一个硝基芳烃化合物，可能含有较高水平的杂质C（位置异构物）。 第1步中间体中杂质C的量采用常规分析方法未能检出，但可能以较低水平出现。第1步中间体细菌诱变含量呈阳

6、性。 第2步加氢反应中第1步中间体转化率为99%，得到对应的芳烃胺。该转化率通过中控检测确认。 对中间体残留的清除情况进行了评估，第3步和第4步为工艺步骤中的清除点，在第4步中间体根据TTC限度建立了对中间体1的控制标准（第2种控制策略）。 位置异构杂质C是期望通过与中间体相同的清除点来清除，因此一直会保持远远低于第1步中间体的水平，不需要对其进行检测。杂质C的第4种控制策略即可由上述理论支持，不需要提交另外的实验室或中试数据。,第四种方法实例,瑞戈非尼潜在基因毒性杂质控制：,第四种方法实例,SM2在步骤2的纯化过程中能有效除去，即使有微量残留，由于SM2反应活性高，在步骤3中也会衍生成其他杂

7、质。 我们在粗品步骤建立了专门的分析方法检测SM2的残留，对该方法进行了方法学验证。并对中试样品进行了SM2残留检测，结果表明3批中试粗品样品中，SM2均小于检测限（1.5ppm），远低于ICH M7中的毒理学关注阈值（TTC），该阈值以瑞戈非尼最大日剂量160mg计算为9ppm。 SM2的结构类似杂质与SM2具有类似的反应活性，在SM2中控制限度为0.50%，根据3批中试粗品中SM2的残留情况（小于1.5ppm）,推算出粗品中SM2的结构类似杂质的量少于7.5ppb，且这些杂质在存放过程中不会产生，因此不必在成品中对SM2结构类似杂质进行常规测试。,第四种方法实例,ICHM7案例4：第4种控制策略举例 高活性杂质 氯化亚砜是一种高活性化合物，具有诱变性。该试剂在一个5步合成的第1步中使用。在合成过程中，使用了大量的水。 由于氯化亚砜遇水即发生反应，因此不可能有氯化亚砜残留在原料药中。这时适用第4种控制方式，而不需要提交任何实验室或中试数据。,醋酸阿比特龙中三