关注PKPD优化抗菌药物应用.ppt

1、,关注PK/PD,优化抗菌药物应用,张菁,复旦大学附属华山医院抗生素研究所 卫生部抗生素临床药理重点实验室,介绍内容,一、PKPD基本原理,二、PKPD优化抗菌药物治疗方案, 浓度依赖性抗菌药物 时间依赖性抗菌药物,时间依赖性PAE长的抗菌药物,三、抗真菌药的PK/PD,介绍内容,一、PKPD基本原理,患者病原菌抗菌药物三者关系,敏感性(MIC/MBC),免疫防御力,者,患 治疗作用/ 不良反应,病原菌 耐药性 1.Nicolau DP. Am J Manag Care.2000;6(suppl):S1202-S1210. 2. Delacher S, Derendorf H, Hollens

2、tein U, et al. J Antimicrob Chemother. 2000;46:733-739. 3.默克诊疗手册17版：1269,感染,抗菌药物 选药,给药方案 药代动力学,抗菌药物合理应用：四者缺一不可 有效性 安全性 合理性,经济性,护士,临床药师,医生 检验师,不恰当的抗菌药给药方案是导致耐药的重要原因,野生型菌群,敏感菌,耐药突变菌,无效,Cantn R, et al. Inappropriate use of antibiotics in hospitals: the complex relationship between antibiotic use and an

3、timicrobial resistance. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2013;31 Suppl 4:3-11.,肠球菌属(E) 葡萄球菌属(S) 克雷伯菌属(K) 不动杆菌属(A),假单胞菌属(P) 肠杆菌属(E),多重耐药菌 （MDR） 广泛耐药菌 （XDR）,全耐药菌 （PDR）,“ESKAPE” 医院耐药菌感染率上升成为全球性问题,全部耐药(R) 无药可用,抗菌药物的临床应用原则, ,尽早确立感染性疾病的病原诊断 开始用药前先取相应标本分离病原并进行 细菌药敏试验 危重感染者在送验标本后立即经验治疗 根据药物的抗菌谱、药代动力学、适应证、不良反应等

4、结 合药源价格等选用抗菌药物 按照患者的生理、病理状态合理用药 新生儿、老年、孕妇、乳妇、肝、肾功能减退等患者,优化抗菌药物治疗策略, ,有指征应用的病人 (Right patient) 合适的抗菌药物 (Right antibiotic) 适当而足够的剂量和给药次数( Dose) 合适的疗程(Duration Maximal ) 临床和微生物学疗效 (outcome） 减少耐药(Minimal resistance), ,初始的经验性治疗方案（病初未获得 病原菌前） 患者发病情况、发病场所、原发 病灶的可能性 当地、本医院细菌耐药状况 病原学治疗方案（细菌培养和药敏后） 疗效反应不佳者调整

5、,抗菌治疗方案,选药 治疗方案,临床疗效 细菌清除,耐药性,药物,感染部位,浓度,病原菌,结果,（PK）,药效学（PD）,体外药效学 （MIC）,PK/PD,抗菌药物药代动力学/药效学 (Pharmacokinetics/ Pharmacodynamics, PK/PD) 以血浓度代表 药代动力学,血液,游离,肝 药物代谢 组织储备 游离 结合,结合 游离,肾 药物原形、 代谢物 作用部位 结合 病原体,口服,肌注,静注,药物在人体内过程 药物,drug Serum Concentration( g/ml),Time After Drug AdministrationHours 不同剂量及途径

6、给药后药-时曲线,2 1 0,9 8 7 6 5 4 3,10,0,2,3,4,5,6,7,8,9,10,Tmax,Cmax,MIC,中毒浓度,AUC,Log10,Time （W. A. Craig）,9,8 7 6,5 4 3 2,0,2,4,6,妥布霉素,0,2,4,6,环丙沙星,0,2,4,6,替卡西林,8 （hours）,Control 1/4MIC 1MIC 4MIC 16MIC 64MIC,不同抗菌药物对于铜绿假单胞菌ATCC 27853 的体外杀菌曲线 （CFU/mL）,药代动力学(PK)参数 Cmax(血药峰浓度) Cmin(血药谷浓度) AUC0-24h（药时曲线下面积） T

7、1/2（消除半衰期） V(分布容积) CL(清除率),药效学(PD)参数 MIC(最低抑菌浓度) MBC(最低杀菌浓度) PAE（抗生素后效应）,PK/PD优化给药方案 PK/PD,Cmax/MIC AUC0-24h/MIC,%TMIC,抗菌药物PK/PD分类,时间依赖性：f%TMIC与抗菌疗效密切相关,Schmidt S, et al. PK/PD: new insights for antibacterial and antiviral applications. Curr Opin Pharmacol. 2008;8(5):549-56.,图. 肺炎链球菌动物模型：青霉素和头孢菌素% T

8、MIC与死亡率之间的相关性,延长%TMIC的时间可达到最佳疗效,Mortality,（W. A. Craig）,1,2.5,5,10,25,50,100,24 HrAUC/MIC,氟喹诺酮对于免疫正常动物模型肺炎链球菌感染 的AUC/MIC与生存率之关系 （） 100 80 60 40 20 0,抗菌药物 -内酰胺类 青霉素 头孢菌素 碳青霉烯 庆大霉素 喹诺酮 四环素 多粘菌素,PK/PD 指数 f % TMIC f % TMIC f % TMIC Cmax/MIC AUC/MIC AUC/MIC f AUC/MIC,目标值 50 60 60 70 40 50 10 125 25 27.6

9、45.9,抗菌药物PK/PD指数选择及其目标靶值（1）,Asn-Prieto E, et al. Applications of the pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) analysis of antimicrobial agents. J Infect Chemother. 2015;21(5):319-329.,抗菌药物 糖肽类 万古霉素 大环内酯类 克拉霉素 阿奇霉素 达托霉素 替加环素 利奈唑胺,PK/PD 指数 AUC/MIC f AUC/MIC fAUC/MIC AUC/MIC AUC/MIC AUC/MIC,目标值 400 25 2

10、5 666 17.9 100,抗菌药物PK/PD指数选择及其目标靶值（2）,Asn-Prieto E, et al. Applications of the pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) analysis of antimicrobial agents. J Infect Chemother. 2015;21(5):319-329.,以PK/PD靶值为牧宝，采 用MCS，筛选给药方案,MIC （医院或地区） 计算药效学模型 （AUC/MIC、 Cmax/MIC、TMIC),PK 特性,MIC,达标概率 达标概率（PTA）和反应累,积率，CFR

11、Dudley, Ambrose. Curr Opin Microbiol 2000;3:515521,蒙特卡洛模拟法能把PK/PD结合起来, 制定出更合理的经验用药方案 PK： （健康人或病人） PD：,1. Asn-Prieto E, et al. Applications of the pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) analysis of antimicrobial agents. J Infect Chemother. 2015;21(5):319-329. 2. 张波, 等. 蒙特卡罗模拟在抗生素药动学和药效学中的应用. 中国药学杂志.

12、 2008; 43(4): 241-244.,(图) 蒙特卡罗模拟 (MCS) 在临床中的实施流程,优化给药方案的评价标准 两个重要评估指标： PTA：对特定MIC的目标获得概率 (probability of target attainment) CFR：对MIC群体达到某一目标累积 反应分数(cumulative fraction of response),PTA和CFR均是概率的百分数，MCS通过比较,PTA或CFR的大小，从而评价何种抗生素给药 方案最佳 能达到最高PTA或CFR (90)的抗生素给药 方案可能是抗生素经验治疗的合理选择，因为 它能提供何种给药方案可以取得最大可能的杀,

13、菌效果,左氧氟沙星多剂连续给药对CAP病原菌MIC分布和在,不同MIC值下PTA,Levofloxacin :500 mg or 750 mg (q.d.) , 7 days; f：0.7, fCmax/MIC 5 and fAUC24h/MIC 30,8种抗菌药物，18种给药方案；PK参数：文献；蒙特卡洛模拟法:PTA计算 PD: 2002年ICU细菌耐药性监测数据2408株，EB:1430株、PA：799株、Aba:179株 首选头孢吡肟 2g q8h、头孢他啶 2g q8h 、亚胺培南 0.5g q6h作为ICU中肺部感染经验治疗方案,JAC 2005，56，p893,最宜给药方案给药方

14、案（给药剂量、间 期、给药方式、疗程） 以PK/PD研究结果比较在ICU病房治疗革兰阴性菌肺部感染的 内酰胺类药物的给药方案,以PK/PD研究结果比较在ICU病房治疗革兰阴性菌肺,部感染的内酰胺类药物的给药方案,8种抗菌药物，18种给药方案；PK参数：文献；蒙特卡洛模拟法:PTA计算 PD: 2002年ICU细菌耐药性监测数据2408株，EB:1430株、PA：799株、Aba:179株,首选亚胺培南 0.5g q6h、头孢吡肟 2g q8h、头孢他啶 2g q8h作为ICU中肺部感染经验治疗方案,JAC 2005，56，p893,根据PK/PD制定给药方案, 时间依赖性抗菌药物如内酰胺类抗生

15、素等半衰期短,者 多次给药 TMIC时间延长 达到最佳疗效, 浓度依赖性抗菌药物如氨基糖苷类、氟喹诺酮类 ,减少给药次数或单次给药 AUC24/MIC和Cmax/MIC,值达较高水平 达到最大杀菌作用,介绍内容,一、PKPD基本原理,二、PKPD优化抗菌药物治疗方案, 浓度依赖性抗菌药物,时间依赖性抗菌药物,时间依赖且PAE长抗菌药物,左氧氟沙星给药量/d Cmax/MIC90 AUC0-24h/MIC90,200mg 3.4 14.4,300mg 4.8 21.9,500mg 7.6 38.3,肺炎链球菌：Cmax/MIC905 ；AUC24h/MIC90 2563, ,对肺炎链球菌感染具良

16、好的临床和微生物学疗效(杀菌作用) 左氧氟沙星500mg ，日1次是治疗CAP的合理给药方案 张菁等、中华医学杂志2005,85(27):1926-32,左氧氟沙星PK/PD研究及给药方案比较 中国健康志愿者中药代动力学结合药效学研究结果,左氧氟沙星500mg片治疗下呼吸道临床试验和PK/PD研究,参数 MIC90（mg/l） Cmax（g/ml） AUC0-24h（gh/ml） Cmax/ MIC90 AUC0-24h/MIC90,肺炎链球菌(21株) 1 5.1 59 5.1 59,流感嗜血杆菌(45株) 0.5 5.1 59 10.2 118,氧氟 ：革兰阳性菌30，革兰阴性菌100，提

17、示能获得良好临床疗效1，2。,左 AUC/MIC 沙星500mg qd，714天的给药方案，可取得良好的临床疗效 Cmax/MIC：肺炎链球菌5能有效防止耐药发生3。 ，防止耐药菌的产生 Zhang Jing，J Infect Chemother. 2009,15(5):293-300. Lacy MK, et al. AAC 1999; 43:672；Craig WA. Clin Infect Dis 2001; 33:233；.Madaras-Kelly KJ, Microbial Infect Dis 2000; 37:253,左氧氟沙星说明书的修订,阿米卡星药效学模型：抑制铜绿假单胞菌

18、耐药性产生给,药方案的优化,TAM，2008AAC,p3987,一日一次给药方案 常规方案 (一日3次) Cmax/MIC: 8-10 PAE:0.757.5h 有效率90% 耐药突株 减少肾、耳毒性（谷浓度）,0,Time (hours),0,12,24,20,4,8,16,12 10 8 6 4 2,优化氨基糖苷类给药方案：一日一次给药 Concentration (mg/L) 14,多粘菌素类PK/PD,多粘菌素E甲磺酸盐（CMS）：静脉注射、肌内注射，雾化吸入或鞘内注射 多粘菌素B硫酸盐：静脉注射，肌内注射，雾化吸入 PK/PD靶值：肺部感染中细菌数减少1个 lgcfuAUC/MIC，

19、铜绿： 15.6-22.8；鲍曼不动：8.18-42.1,多粘菌素E,多粘菌素B,给药形式 剂量单位 负荷剂量 前药消除 剂量调整（根据 肾功能或肾透析） 尿液浓度 PKPD指数,CMS（无活性前药），慢慢转化为多粘菌 素E（活性药物） CBA（mg），30mgCBA约1百万单位 明确要求需要负荷剂量 主要经肾消除 CMS需要调整剂量 CMS及多粘菌素E都较高 fAUC/MIC,多粘菌素B硫酸盐 1万IU/mg 推荐使用负荷剂量 -（活性形式给药） 无相关推荐 较低 fAUC/MIC,多粘菌素E甲磺酸盐在革兰阴性菌重症感染患者中,PPK分析及给药方案推荐,给药方案（3 MU，q8h）23天后达

20、稳态浓度,负荷剂量9 MU，维持剂量为4.5 MU，q12h，达稳态时间明显缩短 临床治愈率高达82.1%，肾毒性发生率为17.8%（10日后恢复）,Dalfino L, Puntillo F, MoscaA, et al. CID, 2012.,优化浓度依赖性抗菌药物给药方案的策略 PK/PD靶值：Cmax/MIC、 AUC0-24h/MIC 铜绿假单胞菌感染者： Cmax/MIC 10 AUC24h/MIC：100125或更高 良好细菌学疗效 肺炎链球菌下呼吸道感染者:Cmax/MIC 5 AUC0-24/MIC：2563 良好疗效 不增加剂量下，减少给药次数或单次给药 1日1次给药的治疗

21、方案并非适用于所有感染患者，氨基糖苷类治疗感染性心,动物感染模型： 1日多次给药使赘生物中活,内膜炎患者仍需1日多次给药， 菌数的减少,介绍内容,一、PKPD基本原理,二、PKPD优化抗菌药物治疗方案,浓度依赖性抗菌药物, 时间依赖性抗菌药物,时间依赖且PAE长抗菌药物,Serum Concentration,Time,（hours）,0,4,8,1 2,1 6,20,24,28,32,100 25,MIC,6.25 1.56 0.39 0.1,1g,q8h,3g,q24h,tid q8h,内酰胺类3g q24h及1g q8h给药后药时曲线 （mg/L） 400,ICU患者中头孢吡肟间隙静脉滴

22、注与连续静脉,滴注给药方式药效学达标概率的比较,(%TMIC 65%),结论：对铜绿假单胞菌：4g/天，鲍曼不动杆菌：6g/天高剂量，PTA低,哌拉西林/他唑巴坦治疗铜绿假单胞菌感染治疗,策略延长静脉滴注时间,Results of the probability of target attainment analysis forpiperacillin-tazobactam therapy. The figure depicts the probability ofachieving free,piperacillin concentration in excess of the MIC fo

23、r 50%(near-maximal effect) of the dosing interval (50% f T1MIC) for increasing,MIC values for a 30-min infusion of piperacillin-tazobactam 3.375 g administeredintravenously every 6 h (A) and every 4 h (B) and a 4-h,infusion,of piperacillin-tazobactam 3.375 g administered intravenously every 8 h(C).

24、The x-axis reflects increasing MIC values (in mg/L), and the y-axis reflects the probability of target attainment.,Thomas P. Lodise， CID 2007:44 (1 February) 357,Time (h),Dandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991.,MIC,0,2,4,6,8,10.0 浓度 (mg/L) 1.0 0.1,延长输注 (3 h),美罗培南500 mg 静脉输注 0.5 h 或 3 h

25、%TMIC增加30% 快速点滴 (30 min),有 效 率,50 40 20 0,0.5g4,1g2 小林芳夫、谷川原 祐介 等 ： 日本化学疗法学会协会 2003,美罗培南对于重症菌血症患者的效果 （） 70 60,%T4MIC,随着MIC的增加，%T4MIC呈下降趋势，,当MIC=4mg/L时，亚胺培南1g 2h输注T4MIC的时间仍高于给药间期的40%,MIC,JaruraTanasirikul S et al. JAC，2009; 63:560563.,增大泰能剂量并延长输注时间可达到更好效果,CPKP:何时我们仍然考虑用碳青霉烯类,Clinical Microbiology and

26、 Infection, 2011，17（8）：1140,碳青酶烯酶耐药的肺克，MIC仍4 mg/L,EUCAST 临床折点 (敏感： 2 mg/L;中介, 4 mg/L)。指导临床应用（缺乏随机对照试验）,内酰胺类不同温度下药物稳定性及输注时间,J Am Pharm Assoc. 2002;42:42831 J Am Pharm Assoc. 2002;42:42831, 增加给药剂量, 延长输注时间, 提高给药频率,优化 时间依赖性抗菌药物策略,介绍内容,一、PKPD基本原理,二、PKPD优化抗菌药物治疗方案,浓度依赖性抗菌药物 时间依赖性抗菌药物,时间依赖性PAE长的抗菌药物,万古霉素PK

27、/PD靶值：AUC24h/MIC=400,谷浓度15mg/L和15mg/L时，肾毒性发生率几乎增加了3倍（29.6% 与 8.9%）,给药剂量4g/日者肾毒性（34.6）明显高于万古霉素4g/日者（10.9） Moise-Broder PA et al . Clin Pharmacokinet 2004:43(13):925,治 愈 率 (%),AUC24h/MIC=580 AUC24h/MIC,临床PK/PD靶值,去甲万古对MRSA的PK/PD指数与细菌学和临床疗效关系 146名患者，20名健康志愿者,CLcr (ml/min) 85 60Kg 5085 1050 510,每次剂量 (mg)

28、 1000 1200 1000 800 800, (h) 12 12 1224 2460（12.5日） 144312（613日）,去甲万古霉素最佳给药方案,Zhang J, Zhang Y et al. European J Clinical Micro31(suppl):39-50. Omnicef package insert. North Chicago, Ill: Abbott Laboratories; 2000. 53,阿奇霉素AUC24h/MIC大于30，在吞噬细胞中聚集, 吞,噬细胞携带并在感染部位释放阿奇霉素，细胞内外比最 高（517.0），其作用持久。临床只需每日1次给药

29、红霉素TMIC靶值为4050,临床经验用药应每日,多次给药,大环内酯类抗菌药物 PK/PD特性与给药方案优化,ChangeinLogCFU/Thigh,ChangeinLogCFU/Thigh,利奈唑胺PK/PD特性,0,20,40,60,80,100,4 2 0 -2 -4 -6,R2 = 84%,1,10,100,1000,4 2 0 -2 -4 -6,R2 = 42%,Time Above MIC (%) PAE,AUC/MIC %TMIC,肺炎链球菌 金葡菌,3.6-3.7h 3.7-3.9h,33-49%(40%) 33-59%(41%), 临床试验: 3项 241例严重感染者: %

30、TMIC:85% 或AUC/MIC100,治疗方案：600mg负荷, 1200mg持续输注，2天，24h 静脉滴注,血和ELF中位数（IQR）浓度 7.1 和 6.9 mg/L， (AUC024)：169 和 164 mg.h/L,结论：穿透性；97 (80%108%). TMIC（4mg/L）= 100,12名VAP患者连续静脉滴注利奈唑胺后在支,气管肺泡液中药物浓度,J AC 2012; 67: 1207,替加环素PK/PD特性,抗生素后效应（PAE）, 体外PAE,金葡菌： 3.44.0 h；大肠埃希菌：1.82.9 h, 体内PAE,大肠杆菌：4.9 h,肺炎链球菌：8.9 h,中一长

31、时效的PAE,PK/PD指数：AUC/MIC,CAP患者中替加环素PK/PD研究, fAUC0-24:MIC) of 12.8 were associated with a faster time to fever resolution, patients with lower drug exposures had a slower time to fever resolution,(P6.96 cIAI 病人,介绍内容,三、抗真菌药的PK/PD,疗效,PK/PD与疗效具相关性,PK/PD 指数,(如,AUC/MIC ),浓度依赖性：药物浓度愈高，杀菌作用愈强 时间依赖性：药物浓度高于MIC时

32、间长短 时间依赖性且抗真菌后效应： (PAFE) 较长,抗真菌药PK/PD指数,类别 时间依赖性,PK/PD指数 TMIC,解释 在一定时间内，疗效与 浓度超MIC时间相关,抗真菌药物 氟胞嘧啶,PAFE 否,浓度依赖性,Cmax/MIC,达到药物高峰浓度疗效 两性霉素B 最理想 棘白菌素类,是（延长）,浓度依赖性以 及时间依赖性,AUC0-24/MIC,总药物暴露量增加疗效 最理想,唑类,是（延长）,PAFE：抗真菌后效应；TMIC：抗菌药物超MIC时间；MIC：最低抑菌浓度；Cmax：高峰浓度； AUC0-24：0-24小时内浓度时间曲线下的面积 International Journal

33、 of AntimicrobialAgents 39 (2012) 1 10,药物,成人剂量,口服生物 利用度,（%）,Cmax （mg/L）,AUC （mg*h/,L）,蛋白结合 率（%）,t1/2（h）,PK/PD指数,两性霉素B 两性霉素B 脂质复合体 两性霉素B 胆固醇复合,体,0.6-1.0mg/(kg*d) 5mg/(kg*d) 3-5mg/(kg*d),5 5 5,0.5-2.0 1.7 83,17 14.0 555,95 95 95,50 173 100-153,Cmax/MIC:4-10 或AUC/MIC100 Cmax/MIC:4-10 或AUC/MIC100 Cmax/M

34、IC:4-10 或AUC/MIC100,氟康唑 伊曲康唑 泊沙康唑,6-12mg/(kg*d) 200mg bid 600-800mg/d,90 50 ND,6-20 0.5-2.3 1.5-2.2,400-800 29.2 8.9,10 99.8 99.0,31 24 25,AUC/MIC25 AUC/MIC25 AUC/MIC100（8-25游,离药物）,伏立康唑,6mg/(kg*12h),然,后4mg/(kg*12h),90,3.0-4.6,20.3,58.0,6,AUC/MIC25,抗真菌药PK/PD指数与给药方案优化,药物,成人剂量,口服 生物,利用,度 （%）,Cmax （mg/,L）,AUC （mg*,h/L）,蛋白结 合率,（%）,t1/2 （h）,PK/PD指数,阿尼芬净,200mg负荷 剂量，然后,100mg/d,5,6-7,99,84.0,26,Cmax/MIC10（游离 药物）或,AUC/MIC20,卡泊芬净,70mg负荷剂 量，然后,50mg/d,5,8-10,119,97.0,30,Cmax/MIC10（游离 药物）或,AUC/MIC20,米卡芬净,100-150mg/d; 5 50mg/d(预防),10-16,158,99.0,15,C