免疫功能受损患者肺炎病原学特点和抗感染策略

1、免疫受损宿主肺部感染的病原学特点及抗感染策略,中日友好医院 呼吸与危重症医学科二部 李丽娟,免疫受损宿主 immunocompromised hostICH,肿瘤: 发病率升高与治疗进步 自身免疫性和其他免疫相关性疾病 器官移植突破和发展 HIVAIDS流行 感染是影响ICH病程和预后的最重要因素，肺是感染的主要靶器官。,宿主免疫功能 感 染,病原菌,抗菌药物,临床常见的免疫损害,1、各种原因引起的粒细胞减少或缺乏； （1）、白细胞减少症（leukopenia）：外周血液白细胞计数低于4000/mm3 （2）、粒细胞减少症（neutropenia）：中性粒细胞计数低于2000/mm3 （3）、

2、粒细胞缺乏症（agranulocytosis）：中性粒细胞计数低于500/mm3 患者发生感染的危险性与粒细胞的数量、减少的时间和速率有关。,临床常见的免疫损害,2.接受免疫抑制治疗者； 3.器官移植后； 4.自身免疫性疾病； 5.放、化疗； 6.有较严重的基础疾病，如糖尿病、肝硬化等； 7.长期糖皮质激素应用者； 8.AIDS。,免疫缺陷类型和常见病原菌,粒细胞减少与感染,淋巴细胞减少与感染,长期糖皮质激素应用患者定义,非HIV免疫低下患者结核感染： 大于等于15mg，大于4周；,参考文献：Denise Rossato Silva et al.Clinical characteristics

3、 and evolution of non-HIV-infected immunocompromised patients with an in-hospital diagnosis of tuberculosis. J Bras Pneumol. 2010;36(4):475-484,长期糖皮质激素应用患者定义,非HIV免疫低下患者PCP感染 大于20mg，大于30d,参考文献： Diamantis P. Kofteridis et al.Predisposing factors, clinical characteristics and outcome of Pneumonocystis

4、jirovecii pneumonia in HIV-negative patients. J Infect Chemother 2014; 20:412-416.,长期糖皮质激素应用患者定义,非HIV免疫低下患者PCP感染 大于15mg强的松，大于3月,参考文献：P. Filltre .Pneumocystosis in non-HIV-infected immunocompromised patients.La Revue de mdecine interne,长期糖皮质激素应用患者定义,免疫低下患者病毒感染 大于等于10mg强的松，大于等于3周 Stuck在meta分析中指出每日口服糖皮

5、质激素低于10mg或者大于700mg，感染风险不会增加；应用糖皮质激素10%,+:10%, :1%,-15d,+90d,+60d,+120d,0,+30d,CVC相关性感染,G-杆菌,念珠菌或曲霉菌,单纯疱疹,CMV,带状疱疹,肺孢子虫,to 12 mth,特发性肺炎,移植后不同时期病原特点,感染与时间的关系 分为： 术后1月内 术后26月 术后6月以上, 90与功能正常患者术后感染相同 院内感染或手术切口或吻合部位 根据移植手术选择抗菌药物，许多移植 中心在移植后5天常规使用广谱抗菌药 物进行预防。,病毒（CMV、EBV）、PCP、曲霉菌、 分枝杆菌、李斯特菌和寄生虫感染等, 患者情况良好：

6、社区流行的感染 病毒感染：乙肝或丙肝、CMV、EBV等 机会感染：卡氏肺囊虫、隐球菌脑膜炎、 曲霉、诺卡菌、李斯特菌等。,实体器官移植术后,肺曲霉病：免疫缺陷密切相关,ICH肺部感染的临床特征,起病缓急不一：大部分患者起病隐匿，病程较长，少数起病骤急，病情凶险。 症状多变：发热是最突出和最重要的临床表现，偶可被激素掩盖或干扰。低氧、呼吸增快可能为早期的线索。 症状与体征分离：发热、干咳、呼吸困难明显，但肺部体征不明显。,ICH肺部感染的临床特征,临床表现不典型,激素/免疫抑制剂可干扰或掩盖患者的临床表现 发热常为感染首发症状 早期咳嗽的发生率仅41%，多为干咳（2/3-4/5） 肺部体征不明显

7、 X线表现与感染发展不同步，感染控制后表现可能更明显 X线上以多叶病变为主，间质病变相对较多,肺部病变的CT表现,局限性实变：局灶性、叶段分布 细菌感染 分枝杆菌感染 结节样：伴或不伴空洞 单个或多发结节：脓血栓、真菌、分枝杆菌 实变或结节中出现空腔：曲霉菌、脓血栓、军团菌 结节周围毛玻璃样病变（晕轮征）：曲菌,肺部病变的CT表现,弥漫性或间质性改变 常见：PCP（肺孢子菌肺炎）、CMV（巨细胞病毒）、VZV（水痘-带状疱疹病毒） 少见：细菌、分枝杆菌、真菌 血行播散：结核、真菌（组织胞浆菌或隐球菌）,肺曲霉病:免疫缺陷患者的常见影像,免疫功能持续低下：血管侵袭性改变 Halo sign 肺梗

8、死样楔形实变影 多发结节 免疫功能重建 空洞或空气新月征 慢性肺曲霉病 Ball hole sign 内壁不规则的厚壁空洞,肺曲霉病:免疫正常患者的常见影像,慢性肺曲霉病 空洞，伴或不伴空气新月征 Ball hole sign 气道播散性肺曲霉病 细支气管炎或支气管肺炎 树芽征 非对称团片影或/和双侧向心性实变,ICH与非ICH肺结核患者比较,非AIDS与AIDS并PCP临床表现比较,对免疫功能低下者感染强调四早 早期诊断 早期免疫重建 早期留取病原学标本 早期治疗,病原学非创伤性诊断措施,直接痰液检查：涂片革兰染色检查；抗酸染色；直接涂片观察；直接涂片荧光显微镜检查； 痰培养 血培养 痰与尿

9、中的细菌抗原的测定 血清学及分子生物学检测,病原学侵入性技术,纤维支气管镜 PSB（保护性毛刷） BAL（支气管肺泡灌洗） TBB（经支气管活检） CT引导下经皮肺穿刺 胸腔镜 开胸活检,文献证据-BALF的阳性率,JRS-免疫受损患者（HAP）诊疗流程,粒细胞减少,体液免疫缺陷,细胞免疫缺陷,（1）血液系统恶性肿瘤 （2）放疗或化疗 （3）药物诱发,（1）血液系统恶性肿瘤 （2）脾切除术后 （3）应用抗CD20抗体,（1）HIV患者，CD4计数200cells/uL （2）应用免疫抑制剂； （3）应用抗肿瘤制剂； （4）血液系统恶性肿瘤； （5）DM，肾衰 （6）应用生物制剂（比如，TNF-

10、）,JRS-免疫受损患者（HAP）诊疗流程,奴卡菌 结核分枝杆菌 非结核分枝杆菌 隐球菌,MRSA 铜绿假单胞菌 肺炎克雷伯杆菌 大肠埃希菌,+,免疫受损患者（HAP）诊疗流程,影像学示局部浸润影,初始治疗无效或者在抗感染过程中出现肺炎,耐药细菌性肺炎需要考虑： 铜绿假单胞菌； 沙雷氏菌； 曲霉菌； 隐球菌； 放射线菌； 奴卡菌； 军团菌； 结核杆菌； 非结核分枝杆菌；,免疫受损患者（HAP）诊疗流程,粒细胞减少,体液免疫功能缺陷,细胞免疫功能缺陷,若合并弥漫性肺疾病需要考虑： 曲霉菌； PCP； CMV； 结核分枝杆菌,PCP；CMV； 结核分枝杆菌； 非结核分枝杆菌； 隐球菌； 奴卡菌；

11、HSV；RSV； 水痘-带状疱疹； 腺病毒； 副流感病毒； 军团菌； 肺炎球菌,肺炎球菌； 流感嗜血杆菌； 奴卡菌,治疗效果不佳，需要考虑,若治疗效果不佳,免疫受损患者（HAP）诊疗流程,局部浸润影,弥漫浸润影,痰涂片；痰培养（细菌、分枝杆菌） 胸片 血培养 尿抗原（军团菌或隐球菌）,胸部CT（HRCT） BAL+TBLB CMV 抗原 呼吸道分泌物分枝杆菌，PCP，HSV PCR检测或病毒分离 血清抗原测试（隐球菌，曲霉菌） G试验，内毒素测定 CD4计数 治疗效果不佳时需要TBLB或者联合外科肺活检,ICH抗生素治疗的基本要素,广谱,高效,安全性高,参考文献： 3. 戴自英主编，实用抗菌药

12、物学.上海：上海科学技术出版社.第三版2000：98-101,ICH肺部浸润影的处理原则,免疫功能轻度低下的病人，常规处理，可等到培养及药敏结果治疗 中重度低下的病人，一旦怀疑感染存在，必须马上开始经验性治疗，在培养及药敏结果出来后再进行针对性治疗 中重度低下的病人，若体温超过38.5，且除外其他原因，则应先考虑感染之可能性，需立即进行经验性治疗 尽可能纠正同时存在的免疫缺陷,ICH肺部感染经验性药物治疗,综合考虑患者免疫功能低下的： 时间 特定因素 各单位病原菌流行情况 抗生素应选广谱、强效、低毒、感染部位有效浓度高的杀菌剂 宜足量、静脉给药,粒细胞减少与抗感染治疗,时间：器官移植术后,经验

13、性治疗选用强有效、广谱的杀菌剂： 如疑G+球菌早期选用万古，考虑G-杆菌尤其是铜绿假单胞菌选用头孢他啶或吡肟 或亚胺培南氨基苷类 对确诊的病人进行治疗,经验性用药基本原则,造血干细胞移植术后预防感染策略,时间：骨髓移植后,30天以内-真菌感染-具有针对曲霉的抗真菌药物 3O100天-病毒特别是CMV 100天后 -病毒、包膜菌,抗真菌治疗非常重要，CMV有病毒复制依据时立即给予治疗，监测重要,特定因素：长程激素治疗,真菌：针对曲霉 阳性球菌：针对MRSA 铜绿假单胞菌 混合感染 卡氏肺孢子菌肺炎,Chest. 2003;123:488-498,感染部位抗生素浓度不够 感染部位未切开引流、有坏死

14、组织等 诊断有误，如非感染性发热 产生对抗菌药物耐药 出现二重感染等等,注意寻找疗效不好的原因,药敏结果调整用药方案：对免疫功能极度低下者，治疗方案调整不能完全根据体外药敏结果，只能根据检出的病原菌调整治疗 如痰培养阴性而治疗后有效，可继续用原治疗方案 如病情无好转或反见恶化，应作进一步的病原检查、选用以往未曾使用的抗微生物药物,调整治疗方案原则,治疗ICH肺部感染药物的选择,正确的诊断：前提 循证依据：保证 药理、药效、毒理：基础 宿主的病理生理状况：重要的参考 医疗决策：艺术,病例1：中日医院,姓名：刘XX 性别：男 年龄：58岁 入院时间：2016.11.02 主诉：呼吸困难、咳嗽、咳痰

15、伴发热6天； 既往心脏移植术后4月余，口服“强的松10mg bid，他克莫司 2mg bid，骁悉 0.75g bid； 血气分析：PH 7.516，PCO2 33.3mmHg,PO2 60.4mmHg，SO2 97%; 血常规： WBC 14.97109/L，Neut 95%，HGB 137g/L，Lym 0.47109/L ； CRP 16mg/dl；PCT 0.01ng/ml；ESR 54mm/hr G试验 152.8；GM试验 0.09。,2016.11.7,病例1：中日医院,时间：2016.11.3 结果：支气管粘膜正常； 灌洗：右肺中叶内侧段：60ml，回收30ml。 痰病原学（-

16、）； BALF基因芯片和病毒检测：CMV和肺孢子菌（+）； BALF G试验 286.7pg/ml；GM 0.814； 血清G试验 152.8pg/ml；GM 0.09ug/L；,病例1：中日医院,更换治疗：更昔洛韦和磺胺。 出院日期：在院状态。,病例2：中日医院,姓名：陈XX 性别：女 年龄：54岁 入院日期：2016-9-8 医院：中日友好医院呼吸四部 入组号：001-0022 灌洗：A组,病例2：中日医院,主诉：患者主因发热28天，全身广泛皮疹23天 既往：干燥综合征病史4年余，服用激素、白芍总苷治疗（具体不详）。 入院查体：T 37.1 P 140次/分 R 20次/分 BP 123/

17、86 mmHg，神志清楚，双肺散在哮鸣音，心律齐，腹软，双下肢不肿； 血气分析：PH 7.48，PCO2 27.8mmHg,PO2 114mmHg，SO2 98.9%（鼻导管吸氧2L/分）。,胸部CT,治疗经过,给予泰能联合哌拉西林舒巴坦、更昔洛韦治疗患者仍有发热； 血常规： WBC 2.42109/L，Neut 1.58109/L ，HGB 84g/L，Lym 0.57109/L ； CRP 1.99mg/dl；PCT 2.35ng/ml；ESR 74mm/hr； GM试验 0.43ug/L。 T淋巴细胞亚群：CD4+T细胞：138cell/ul；CD8+T细胞：59cell/ul；Th/T

18、s 2.34。,支气管镜检查和病原学,时间：2016.9.12 结果：左肺下叶背段支气管开口处少量分泌物； 灌洗：左肺下叶基底段：120ml，回收40ml。 痰病原学（-）； BALF真菌培养：黄曲霉菌； BALF G试验 （-）；GM 0.67ug/L； 血清G试验 （-）；GM （-）； 病毒（-）。,预后,患者系统性红斑狼疮继发感染性休克（细菌感染），肾功能衰竭，凝血功能障碍，消化道出血；病情重，对症支持治疗效果不佳。 予2016.9.23自动出院。,GM实验与曲霉菌,年欧洲癌症研究和治疗组织和侵袭性真菌感染协作组和美国国立变态反应和感染病研究院真菌病研究组（）在修订后的“侵袭性真菌病定

19、义”中，试验可应用于支气管灌洗液标本作为拟诊（）标准之一。,， ，（）：,GM实验与曲霉菌,等报道在心、肺移植患者中，采用0.为折点时，血清试验诊断侵袭性曲霉菌病的敏感度和特异度为和，和分别为和。 中试验的敏感度和特异度均为。 将折点设为.，的试验敏感度为，特异度为，为，为，且比其他方法提前数天到周诊断侵袭性肺曲霉菌病。,， ，：,2016 IDSA- IA 诊断： 半乳糖甘露聚糖（GM）检测,GM 检测对于建立早期诊断是一项有效的辅助检查，尤其当用于感染高危患者的系列筛查时。,2008 IDSA 指南,对于特定患者亚群（血液系统恶性肿瘤、HSCT），推荐使用血清和支气管肺泡灌洗液（BAL）中

20、的 GM， 作为诊断 IA 的精确标志物（强烈推荐；证据级别高）,2016 IDSA 指南,鉴于多项研究证实对于血液系统恶性肿瘤或 HSCT患者，血清 GM 检测敏感性高（约70%）， 2016 IDSA 指南强烈推荐 GM 检测作为诊断 IA 的精确标志物,2016 IDSA- IA 诊断： GM 检测,对于粒缺患者，最适的诊断原则是血GM/2次/周+影像/联合其他生物标记物 对于接受抗真菌治疗或预防性治疗的患者，血清GM作为筛查工具，预测价值不佳，大多数检测结果是假阳性 BAL 检测GM，与培养相比，敏感性超过70%，即使是在接受抗真菌治疗的情况下,不建议对接受抗真菌治疗或预防性治疗的患者

21、常规筛查血液 GM，但可对这类患者的支气管镜样本检测 GM（强烈推荐；证据级别高）,不建议对 SOT 接受者或慢性肉芽肿性疾病（CGD）患者筛查 GM（强烈推荐；证据级别高）,对于实体器官移植（SOT） 接受者，GM检测的敏感性降低到20%左右 对于CGD患者，GM检测常出现假阴性,病例3：中日医院,姓 名：周XX 性 别：男 年 龄：45岁 住院日期：2016-07-21 主诉：淋巴瘤放疗后间断咳嗽、喘憋4月。 既往史：6月前诊断为 “弥漫性大B细胞淋巴瘤”，行R-CHOP方案化疗2个周期，后于4月11日-15日入医科院肿瘤医院行第3周期化疗，R-CHO方案；患者继续按嘱行第5、6次化疗，方

22、案更换为吉西他滨+异环磷酰胺+地塞米松片+顺铂。,病例3：中日医院,血气分析：PH 7.41,PaO2 82mmHg,PaCO2 38.1mmHg,SaO2 96.2%(未吸氧)； 血常规：白细胞总数4.26*109/L、中性粒细胞总数3.8*109/L、淋巴细胞总数0.28*109/L、中性粒细胞百分数89.1%、血红蛋白99g/L、血小板430*109/L； ESR71mm/h，CRP 31mg/L,D-二聚体定量1.14mg/L； G试验57.57pg/mL，GM试验：0.08； 血肿标：CA125：993.1u/ml,余（-）。,病例3：中日医院,治疗经过,7月27日肺穿刺物活检示：肺

23、组织实变，大量纤维组织增生，伴大片坏死，未见B细胞淋巴瘤累及，银染及PAS染色见隐球菌。 7月28日行腰椎穿刺术，抽出清亮脑脊液，留取标本分送脑脊液常规：外观：无色透明，蛋白（-），细胞总数8/mm3，白细胞数2/mm3 ; 生化:糖：3.73mmoL/L,氯：123mmoL/L、蛋白定量：0.077g/L； 隐球菌涂片、染色（-） 真菌培养、隐球菌抗原乳胶凝集试验结果（-）。,图5,74,病例4：中日医院,姓名：鲁XX 性别：男 年龄：48岁 入院日期：2015-12-18 主诉：间断皮疹、发热4月，咳嗽、咳痰1月，皮肤巩膜黄染2天 既往“成人still病”，给予泼尼松30mg bid（20

24、15.9.11）治疗，后（2015.9.22）调整为醋酸泼尼松 20mg tid po，上述症状好转后出院。出院后规律口服醋酸泼尼松 20mg tid po治疗。,病例4：中日医院,PCT 2.8ng/ml；CRP 7.7mg/dl； 血常规示： WBC 13.0109/L，Neut 49.8%，PLT 295109/L; 肝功能示：ALT 345U/L，AST 316U/L，TBIL 165.5umol/L, DBIL 94.96umol/L； G 实验 19.86pg/ml；GM实验 0.19pg/ml; 胸部CT示（2015.11.3）：双肺炎症，双下肺结节，肺部真菌合并细菌感染。,病例

25、4：中日医院,病例4：中日医院,痰培养：肺炎克雷伯杆菌,痰培养：奴卡菌,病例4：中日医院,予泰能、阿米卡星、磺胺、米诺环素等治疗后好转。复查肺部CT（2017.3.16）,病例5：中日医院,性别：男 年龄：32岁 入院时间： 2016-10-30 主诉：咳嗽、咳痰伴发热2月 既往患者急性髓系白血病M2型行骨髓穿刺确诊6月，给予HA等方案化疗后效果不佳，目前口服BCL-2抑制剂venetoclax靶向药物治疗。,病例5：中日医院胸部CT（2016-9-17）,病例5：中日医院,2016-12-5：外周血涂片：原始幼稚细胞 16/50，血小板减少。,病例5：中日医院,病例5：中日医院,BALF标本离心后取沉淀涂片做革兰染色镜检，组织切小块放载玻片上滴10%KOH压片镜检。形态：菌丝宽大，壁薄，有分枝，分隔,培养,1）培养方法：BALF标本离心后取沉淀，组织标本切成小块接种到沙保弱培养基，27培养一周生长出菌落。菌落特征：棕黑色酵母样，绒毛状菌落。（图4）棉兰染色镜下形态：菌丝分隔，分枝，淡棕色，分生孢子亚球形至圆筒形。（图5）,分子鉴定,鉴定方法：刮取菌落，采用液氮研磨法提取真菌DNA，选取真菌内转录间隔区（Internal transcribed spacer region, ITS）间通用引物ITS1、ITS4扩增ITS 1-4区域，扩增产物与NCBI nt 数据库进行