免疫抑制剂 汇总.ppt

1、免疫抑制剂的临床应用，韩利杰，目录，免疫抑制剂概述，他克莫司和环孢菌素A糖皮质激素，吗替麦考酚酯，环磷酰胺来氟米特，195019601970198019902000，X射线抗T细胞抗体OKT3和其他单克隆抗体，环磷酰胺硫唑嘌呤糖皮质激素，环孢菌素，咪唑双嘧达莫复合物吗替麦考酚酯西罗莫司抗CD25单克隆抗体抗IFN单克隆抗体，FK77、IL-2R、G、G0、G1、S、G2/M、G1/G0、糖皮质激素CTLA-4-Fc融合蛋白紫外线、环孢菌素AFK506糖皮质激素、雷帕霉素、硫唑嘌呤甲氨蝶呤咪唑啉霉酚酸酯Buquina、环磷酰胺X抗体： CD3/CD4/8CD4 5RB、抗-IL-2R细胞毒性药物

2、、IL-2R、细胞因子合成、免疫抑制剂、抗体药物、T细胞、免疫抑制剂在T细胞分化周期中的作用常见的免疫抑制剂被简单分类为非生物制剂，1。免疫亲和结合a类)钙调神经磷酸酶抑制剂3360 CsA，FK 506b) TOR抑制剂3360雷帕霉素和类似药物2。抑制细胞分裂/核酸代谢A)非选择性细胞毒性药物：CTXb)淋巴细胞选择性：MMF，咪唑立宾，来氟米特3。天然物质a)糖皮质激素b)雷公藤内酯醇，1。抗体(针对b细胞和t细胞)a)多克隆抗淋巴细胞：ALG，抗胸腺素b)小鼠单克隆抗体：抗CD3(OKT3)，抗CD4(OKT4)，抗胸腺素b)。抗人-鼠嵌合体：抗CD25单克隆抗体(Baliximab)

3、 d)人源化：抗IL2r链(CD25)单克隆抗体(Dazhuzumab)，抗CD52抗体(AlemAb) 2。融合蛋白球蛋白：CTLA(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原)-40毒素：IL2toxin3。细胞因子和肿瘤坏死因子受体抗体，生物制剂，免疫抑制剂，概述，免疫抑制剂是一种可以结合一系列免疫抑制剂的蛋白质。三种类型：环孢菌素A；FK结合蛋白FK506，西罗莫司/雷帕霉素；微霉素。总之，环孢菌素是一种由11种氨基酸组成的环肽，由1970年代从美国和挪威的土壤中分离的木霉菌分泌。他克莫司是一种从链霉菌(筑波链霉菌)中分离的大环内酯类免疫抑制剂。环孢菌素A和他克莫司是钙调神经磷酸酶(Cn)抑制剂。广泛

4、用于器官移植以防止排斥、移植物抗宿主病和自身免疫疾病。作用机制，*CsA结合亲环蛋白，可溶性蛋白亲免疫蛋白A(CyP-A)是CsA的主要靶标。*FK506与FK506结合蛋白(FKBPs)结合，可溶性蛋白(FKBP12)是FK506对t细胞的主要靶标。*细胞质中形成高亲和力复合物CsA/CyP-A和FK506/FKBP，它们通过抑制钙调神经磷酸酶(Cn)的活性来抑制促炎细胞因子的基因表达，并且还可以抑制Ca2依赖性t细胞的活化。Cn是t细胞信号通路中的关键分子。CsA与亲环素结合，FK506与FKBP结合形成复合物。在钙调素和钙调素的作用下，抑制活化的T细胞核因子的去磷酸化，阻止其进入细胞核，

5、影响白细胞介素-2的转录，减少白细胞介素-2的产生。作用机制：1 .特异性抑制辅助性t淋巴细胞的活性，但不抑制抑制性t淋巴细胞的活性，并促进其增殖；2.抑制B淋巴细胞的活性并减少抗体的产生；3.选择性抑制T淋巴细胞分泌白细胞介素-2和白细胞介素-1也能抑制单核巨噬细胞分泌白细胞介素-1。作用机制：FK506vsCsA，*FK506能更有效地抑制白细胞介素-10的产生。*CsA刺激TGF-的产生，而FK506抑制TGF-的产生。*FK506的免疫抑制作用是CsA的100倍。*FK506具有激素样作用，不仅能使激素在较低剂量下发挥作用，而且为采用无激素免疫抑制治疗提供了依据。药物动力学、吸收、脂肪

6、溶解度、FK506在空腹时的吸收率和程度最高，饮食降低生物利用度，葡萄柚汁可增加CNI的吸收。用药1-3小时后，血药浓度达到峰值。代谢，全部通过肝脏代谢(细胞色素P450-3A)，90%通过胆汁排泄，只有6%/2%通过肾脏排泄，其中0.1%/1%以其原始形式排泄。肝功能障碍患者需要调整剂量。细胞色素P4503A强抑制剂(酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素)和强诱导剂(利福平)。钙通道阻滞剂可以增加血液药物浓度。大环内酯抗生素。毒副作用，*肾毒性：最常见的副作用，约有2-6名患者已停止治疗；*神经毒性：头痛、震颤、睡眠障碍；*高血压：10%的患者患有高血压；*高脂血症、高钾血症；*牙龈增生、多毛和痤疮；

7、环孢素A*疲劳、胃肠功能障碍、肝损伤；*感染：会增加细菌/真菌/病毒感染的风险，尤其是巨细胞病毒；*肿瘤：淋巴瘤和其他恶性肿瘤，特别是皮肤癌的风险增加。肾毒性、血管损伤(内皮细胞损伤)、血栓性微血管病、血管收缩(主要是小动脉收缩)、系统性高血压、肾血管收缩、低肾小球灌注、低滤过率和低GFR。慢性肾间质纤维化与CsA增加TGF表达有关。FK506对TGF-的表达影响不大，其肾毒性相对较小。CsA和FK506的异同，CsAFK免疫抑制：抑制强度IL2抑制效应对CD4的影响对CD8的影响(初始)(引发)对IL10的影响副作用：多毛症、牙龈增生、高血压、肾毒性、高胆固醇血症、高血糖症、对TGF 336

8、0的神经系统影响增加TGF抑制TGF受体-，西罗莫司，西罗莫司抑制由抗原和细胞因子(IL-2，IL-4和IL-15)刺激的T淋巴细胞的活化和增殖，并且它还抑制抗体的产生。在细胞中，西罗莫司与亲免疫蛋白FK结合蛋白-12(FKBP-12)结合形成FKBP-12免疫抑制复合物。该复合物结合西罗莫司BA分子(mTOR，一种关键的调节激酶)并抑制其活性，从而抑制细胞周期中G1期向S期的发展。糖皮质激素，糖皮质激素的出现，爱德华卡尔文肯德尔(1886-1972)，塔德乌斯赖施斯坦(1897-1996)，菲利普秀特瑞奇(1896-1965)，由于肾上腺皮质激素及其结构和生理效应的发现，他们共同获得了195

9、0年的诺贝尔生理医学奖，1935年发现了第一个糖皮质激素可的松，并于1949年将其应用于临床实践。肾上腺皮质束合成和分泌的一类激素的概念、通称、结构和药理作用。糖皮质激素的化学结构以典型的21个碳原子的甾醇结构为特征，其代表是皮质醇。影响物质代谢，如抗炎、免疫抑制等。糖抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，促进糖原异源化，抑制受损的葡萄糖耐量蛋白的合成，促进分解的皮肤变薄，减少难以愈合的肌肉块，减少肌肉萎缩骨基质、骨质疏松症、儿童骨发育停滞以及对代谢的影响。脂肪促进脂肪分解。增加血浆中游离脂肪酸的浓度，重新分配脂肪：减少四肢脂肪，增加面部和躯干脂肪，减少“圆月脸”和“水牛背”水中电解质、水和钠的排

10、泄，增加钾和钙的排泄，影响新陈代谢，抑制IL2的合成，从而阻止T细胞的活化；降低毛细血管通透性，促进水肿消退，减少组织中各种活性物质的释放；减少巨噬细胞和粒细胞对受损毛细血管内皮的粘附，并抑制趋化因子的产生；干扰巨噬细胞吞噬抗原及其在细胞中的转化；磷脂酶2的抑制减少了前列腺素和白三烯的合成；阻断损伤和炎症组织释放的缓激肽的激活；中性蛋白酶、胶原酶和弹性蛋白酶的抑制。抗炎，T细胞减少T细胞，T细胞重新分布到骨髓中，促进未成熟和活化的T细胞凋亡，抑制T细胞的抗原呈递，抑制巨噬细胞合成白介素-1，抑制MHCII二类抗原表达，抑制T细胞的合成和功能，抑制白介素-2、白介素-3、白介素-4、白介素-6和

11、干扰素等。免疫抑制，B细胞可以抑制B细胞的增殖；大剂量抑制抗体产生和促进抗体降解；对B细胞的影响相对较弱。糖皮质激素根据半衰期分为长效、中效和短效激素；(抗炎强度与半衰期基本呈正相关)不同糖皮质激素的免疫抑制强度与抗炎强度之间没有相关性。甲基强的松龙、地塞米松、氢化可的松、泼尼松，112.210.60，抗炎和免疫抑制，各种皮质类固醇的相对免疫抑制潜能测定和维他林；1983年；朗霍夫的作用机制，在小剂量时，糖皮质激素主要通过与其受体结合来调节肿瘤坏死因子、白细胞介素-1、白细胞介素-2、白细胞介素-6和ICAM-1的转录和蛋白表达，其作用缓慢；大剂量时，与糖皮质激素受体和膜受体结合后的非基因效应

12、影响膜的理化性质和膜中离子通道蛋白的功能，发挥生化效应，作用迅速。糖皮质激素穿过细胞膜，与其受体形成糖皮质激素受体复合物，直接进入细胞核，并与细胞核中特定的DNA位点(糖皮质激素反应元件)结合，然后开始基因转录并合成各种蛋白质；糖皮质激素受体复合物通过非基因激活途径产生抗炎蛋白；糖皮质激素受体复合物不仅抑制靶基因的激活，还影响转录后细胞过程，包括核糖核酸翻译、蛋白质合成和分泌。药代动力学：正常人体每日皮质醇分泌约为20毫克；下丘脑-垂体轴(HPA)受促肾上腺皮质激素(ACTH)控制，具有昼夜生物节律，清晨血浆浓度最低，随后血药浓度升高，最高血药浓度在上午8时左右。内源性糖皮质激素的昼夜节律根据

13、不同的半衰期分为短期、中期和长期效应；短期效应：生物半衰期为6-12小时，如可的松和氢化可的松；中等效果：生物半衰期为12-36小时，如泼尼松、泼尼松龙和甲基强的松龙；长效：生物半衰期为48-72h，如地塞米松和倍他米松。糖皮质激素种类、内源性、不同种类糖皮质激素的作用特点、氢化可的松、泼尼松龙、甲基强的松龙、地塞米松、用药方法、口服用药、泼尼松1mg/kg/d(最大剂量不超过80mg/d)；甲基强的松龙0.8毫克/千克/天；每天早上服用一次，以减少对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制；逐渐减少用量，每隔一天早上服用一次。静脉用药、严重水肿、胃肠道水肿影响糖皮质激素的吸收；在严重病例中，甲基强的松龙

14、用于静脉脉冲治疗，剂量为0.5-1.0g/d3天，必要时重复1-2个疗程。副作用，环磷酰胺(CTX)，概述，环磷酰胺属于氮芥烷化剂；烷化剂是可以将烷基引入其他化学分子的化合物。由于缺少电子，烷基很容易与生物大分子中富含电子的基团共价结合进行烷基化反应。氮芥的研究始于硫芥，硫芥由格思里于1859年合成，1917年在德国第一次世界大战中使用。1929年，贝伦布卢姆首次发现芥末可以抑制小鼠体内的肿瘤生长。1931年，Adir曾因乳腺癌接受治疗，但由于副作用而被放弃。后来，有人合成了一系列氮芥。在第二次世界大战的一次沉船事故中，氮芥降低了船员的白细胞。一名美国类风湿性关节炎患者由于运输过程中氮芥泄漏而

15、被误吸入，关节疼痛得到改善。氮芥开始用于肿瘤疾病和自身免疫性疾病。20世纪60年代，环磷酰胺被用于治疗脉管炎、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮，20世纪70年代，它被用于治疗原发性肾病综合征。环磷酰胺在上述治疗中具有划时代的意义，但其相关的毒副作用限制了其长期应用。*防止DNA链分离，并通过与DNA交联来抑制新DNA的合成；一些与核糖核酸的交联破坏了细胞的转录和翻译过程；对细胞周期的S期影响最明显。*阻断淋巴母细胞的生长和发育，阻断T淋巴细胞和B淋巴细胞的分化，并抑制细胞和体液免疫。毒副作用：出血性膀胱和移行细胞癌的骨髓抑制呈剂量依赖性，多发生在静脉休克后7-14天，中性粒细胞抑制是主要抑制因素

16、；40岁以上女性性腺抑制累积量为5.2克，可导致更年期/闭经，20-29岁女性需要20.4克。导致肿瘤和致畸的胃肠症状包括厌食、恶心、呕吐和肝酶升高。脱发、口腔炎、心肌炎、中毒性肝炎、肺纤维化。霉酚酸酯(MMF)，概述，抗代谢免疫抑制剂，嘌呤拮抗剂；1896年，科西奥在青霉菌培养中描述了霉酚酸。霉酚酸是1913年从匍伏青霉中分离出来的。霉酚酸酯是在20世纪80年代开发的，用于预防移植后急性排斥反应。1995年，美国食品和药物管理局批准将其用于器官移植。有效地、选择性地、无竞争性地和可逆地抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(IMPDH)，阻断鸟嘌呤核苷酸的从头合成，以及细胞中缺乏GMP和GTP，阻断DNA

17、的合成，保持细胞分裂周期在S期，并抑制T/B淋巴细胞的增殖。淋巴细胞激活3天后加入甲氨蝶呤仍能抑制淋巴细胞增殖，表明甲氨蝶呤也作用于淋巴细胞增殖的后期。作用机制，作用机制，作用机制，霉酚酸无竞争性且可逆地抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶的活性，干扰细胞周期S期DNA合成所需的嘌呤合成，抑制T/B淋巴细胞的增殖，并选择性地抑制T和B淋巴细胞的增殖。直接抑制活化的多克隆B细胞并减少抗体产生；抑制细胞表面粘附分子的合成，起到抗炎作用；抑制血管平滑肌细胞和系膜细胞的增殖；抗血管增生作用，对血管炎疗效好；选择性抑制一氧化氮合酶可诱导活性T细胞凋亡。副作用，胃肠道反应是最常见的；骨髓抑制(白细胞减少、贫血、血小板减少)；常见巨细胞病毒感染和疱疹病毒感染。它在抑制淋巴细胞嘌呤合成方面具有高选择性、良好的耐药性和无肝、肾毒性。成人的推荐初始剂量为1.5-2.0g/d，每天空腹服用两次。诱导治疗持续3-6个月，然后逐渐减少。维持剂量不应低于0.75克/天.如果维持治疗时间太短，停止治疗后容易复发，停止MMF后可维持其他免疫抑制剂。当肾功能受损时，MMF剂量减少。慢性肾功能不全GFR25ml/min，每日剂量不应超过2g；透析并没有清除