108.心脏瓣膜置换术后合并房颤患者的抗凝治疗监护

1、心脏瓣膜置换术后合并房颤患者的抗凝治疗监护 刘静 王虎军北京军区总医院药理科 北京 100700摘要 目的:探讨临床药师为心脏瓣膜置换术后合并房颤患者应用华法林实施药学监护的切入点。方法:通过分析影响华法林抗凝作用的因素及患者在华法林抗凝治疗中容易出现的问题开展药学技术服务，指导临床医生规范使用抗凝药华法林。结果：与结论:影响华法林抗凝作用的因素较多，药师应积极开展合理有效的药学服务，以避免不良事件发生，提高患者长期抗凝治疗和国际标准化比值( inr) 监测的依从性。 关键词 华法林 药学监护 inr 房颤 abstract objective: to study the key points

2、 for clinical pharmacists to develop pharmaceutical care for atrial fibrillation patients after heart valve replacement implementation treated with warfarin. methods: by analyzing the factors affecting the anticoagulant efficacy of warfarin and problems likely occurring during the anticoagulant trea

3、tment，we developed pharmaceutical care for patients by providing them with guidance about the standard use of warfarin. results conclusion: the anticoagulant efficacy of warfarin was influenced by many factors. it is important for pharmacists to develop more active，reasonable and effective pharmaceu

4、tical care to avoid the occurrence of adverse events，to improve the the effect of long-term anticoagulation and the compliance under international standardization ratio (inr) monitoring. key words: warfarin; pharmaceutical care; inr;atrial fibrillation 目前风湿性心脏瓣膜病治疗的主要有效措施是行人工心脏瓣膜置换术，手术的目的是解除病变瓣膜造成的血

5、流动力障碍，是国际上公认的改善患者心功能最根本的治疗手段。有研究表明1，行瓣膜手术的患者房颤发生率高。瓣膜病术后房颤发生率约为 40%60%。房颤发生的时间多在心脏手术后 5 d 之内，术后第 2 d 是房颤发生的高峰期2，而且患者术后需要长期甚至终身抗凝以防止血栓的形成，但是不恰当地使用华法林极有可能造成抗凝失败。本文通过临床药师对 1 例瓣膜置换术后合并心房颤动患者的抗凝治疗实施药学监护，重点关注抗凝强度的确定、国际标准化比值(inr) 监测以及华法林剂量的调整等多种影响因素，为临床提供药学技术服务，保障使用华法林抗凝治疗的患者用药安全有效，并以此为例探讨临床药师在临床药物治疗过中自我价值

6、点体现，寻找临床药师参与临床药学服务的切入点。1.病历资料病史：患者，女性，65岁，身高165cm，体重67kg。因“活动后心慌、胸闷1年，加重20余天”入院。患者1年前无明显诱因逐渐出现活动后心慌、胸闷，体力活动轻度受限，未予规范诊治。入院前20余天因感冒及天气寒冷等原因症状加重，并伴双下肢水肿，予强心、利尿处理后好转，具体药物不详。病程中无发热，无关节疼痛，无夜间阵发性呼吸困难，无端坐呼吸，无腹胀，双下肢浮肿等症状。为求进一步治疗以“风湿性心脏病”入我院治疗。既往有高血压病史6余年，予以硝苯地平缓释片30mg，qd，控制血压在125110/9060mmhg。4年前发生脑梗死，左侧肢体活动不

7、灵，言语能准确表达。无糖尿病史，无食物及药物过敏史，无外伤及手术史，无家族性遗传病史。体格检查：t 36.6，r 19次/分，p 88次/分，bp 121/75mmhg，神志清，言语清晰，两肺呼吸音清，未及干湿啰音，心尖搏动点位于第五肋间左锁骨中线内侧0.5cm，心浊音界无明显扩大，心率105次/分，律不齐，心尖区可闻及响亮粗糙、音调较高的/6级以上收缩期吹风样杂音，中度舒张期杂音，左上下肢肌力级，双下肢浮肿明显。辅助检查：超声心动图示：风湿性心脏病，二尖瓣中度狭窄伴轻度关闭不全，主动脉瓣轻度狭窄伴轻中度关闭不全，三尖瓣中度关闭不全，ef55%；心电图示：心房颤动。诊断：1.风湿性心脏病（1）

8、二尖瓣狭窄伴关闭不全（2）三尖瓣关闭不全（3）主动脉瓣关闭不全；2.心律失常（1）心房颤动；3.心功能级（nyha）；4.高血压病(3 级极高危)；5.陈旧性脑梗死2.住院期间治疗过程患者入院后患者入院后即给予呋塞米 20mg qd；螺内酯20mg qd；卡托普利6.25mg tid；地高辛 0.125mg qd抗心衰治疗，硝苯地平缓释片30mg qd降压治疗直至术前；入院第2天，活动后仍有胸闷、气急，查b型尿钠肽：164pg/ml。提示心肌轻度损伤，给予磷酸肌酸钠1g，qd，保护心肌功能。排除手术禁忌症，患者于入院第5天，行“二尖瓣机械瓣置换+主动脉瓣机械瓣置换+三尖瓣成形+房颤射频消融术”

9、。术程5小时5分，术前30分钟给予头孢呋辛钠1.5g，术中追加1剂。患者术后第1天bp 120/67mmhg，心率99次/分，心律不齐，给予呋塞米20mg，qd、螺内酯20mg，qd，抗心衰治疗，并给予华法林进行抗凝治疗。术后第2天患者血象异常，白细胞计数 16.4109/l；中性粒细胞 84.9%；胸片示：提示左下肺感染可能。继续使用头孢呋辛治疗肺部感染5天。患者术后第5天出现胸闷气促，心跳快等心衰症状，心电图示房颤，心率最快106次/ 分，给予胺碘酮片200mg，tid，po，复律；地高辛0.125mg，qd，po，控制心率。术后第8天，患者心率为96次/分，仍偏快，加用琥珀酸美托洛尔缓释

10、片23.75mg控制心率，治疗直至出院。患者术后给予复方氨基酸、水溶性维生素以及多种微量元素进行术后的营养支持；给予极化液、左卡尼汀、磷酸肌酸钠保护心肌，恢复心肌内的能量代谢；为防止患者经体外循环心脏手术后发生应激性胃溃疡，给予质子泵抑制剂奥美拉唑20mg，qd保护胃黏膜，并给予胃动力药多潘立酮10mg，tid，促进肠道蠕动。术后第4天，营养摄入基本恢复正常，胃肠功能恢复，心功能逐渐开始提升，遂停用营养支持、营养心肌以及预防应激性溃疡等药物，于术后第15天出院。住院期间未发生不良反应，血常规及生化检查也未见特殊不正常。住院期间华法林的应用情况术后天数ptinr剂量（mg）日期ptinr剂量（m

11、g）1-3.0829.62.601.5213.01.133.09-1.5314.31.253.01028.92.541.5416.41.433.01124.72.161.5522.92.013.01218.31.602.25624.72.162.251320.61.801.5725.92.272.251424.72.162.253.分析与讨论3.1心脏机械瓣置换术后抗凝治疗指征心脏人工机械瓣膜由于其良好的耐久性而在临床上广泛使用，但其置入人体后使血流动力学发生改变，加之材料的特性容易形成血栓，因此，人工机械瓣膜置换术后的患者必须终生服用抗凝药物，抗凝过量容易导致出血等严重并发症, 抗凝不足易导

12、致血栓栓塞3 。美国抗栓治疗及预防血栓形成指南（accp-9）推荐对于所有机械瓣置换的患者，推荐长期华法林治疗（类适应证，证据水平b）4。心房颤动是最常见的心律失常之一，根据2004年所发表的数据，我国3085岁居民中房颤患病率为0.77%。抗凝治疗是预防房颤患者血栓栓塞事件的有效措施。但与此同时出血性并发症的风险却增加。因此，在确定患者是否适于进行抗凝治疗前应评估其获益风险比，只有预防血栓栓塞事件的获益明显超过出血性并发症的风险时方可启动抗凝治疗。心房颤动抗凝治疗中国专家共识中对于cha2ds2-vasc评分2分，推荐口服抗凝药治疗(如华法林)(类适应证，证据水平a) 5。该患者女性，年龄6

13、5岁，心力衰竭，有高血压史，卒中史，评分各1分。房颤血栓风险cha2ds2-vasc评分=5，需服用华法林。临床药师建议两项证据同时支持该患者首选华法林进行抗凝。3.2心脏机械瓣置换术后抗凝强度美国（accp-9）抗栓治疗及预防血栓形成指南推荐对于所有机械瓣置换的患者，主动脉瓣inr目标值为2.5（类适应证，证据水平b），二尖瓣或二尖瓣联合主动脉瓣inr目标值为3.0（类适应证，证据水平c）。同时结合 2012 年esc心房颤动治疗指南建议：对于行瓣膜置换术的心房颤动患者，即使服用阿司匹林，inr值亦应维持在2.0以上。有关资料显示，房颤患者 inr1.7 时，血栓栓塞的危险增加 1 倍；而当

14、 1nr1.5 时，血栓的危险性增加 2 倍以上6。由于种族、地域和饮食习惯等不同，凝血功能也有很大差异，所以国内抗凝治疗不能照搬欧美国家标准。对于中国人瓣膜病换瓣术后合适的inr范围一直存在争议，缺乏大型的随机对照研究结果。王斌7等通过系统评价方法对20012009年国内外研究华人mhvr抗凝强度的文献进行分析，探讨适合华人mhvr术后的抗凝标准，研究结果表明：对于心脏机械瓣置换术后的华人，术后抗凝治疗以达到inr2.0较为有利，建议将抗凝标准控制在inr1.52.0，二尖瓣单瓣置换术后inr在1.82.0为宜。也有学者认为中国人群低强度抗凝治疗的有效性和安全性与标准抗凝相当，华法林抗凝治疗

15、inr比值维持在1.83.0范围内是安全有效的8。我们经过长期的临床实践并通过对患者血栓栓塞的危险因素与出血危险的评估，以寻求抗凝防栓塞与出血风险的平衡点，结合临床检验指标的分析，我们认为对于二尖瓣置换机械瓣的患者，长期抗凝治疗inr目标范围为2.02.5；房颤患者的目标范围为2.03.0。如患者机械瓣膜置换联合房颤，又是高血栓栓塞风险的患者，应服用华法林进行抗凝治疗，因此我们在对该例患者进行药学监护时，建议该患者inr值目标值应控制在2.02.5，不建议小于2.0。 3.3华法林剂量调整华法林抗凝治疗的初始剂量，国内尚无统一的标准，有学者主张从小剂量(2.5mg)开始逐渐增加9，也有学者主张

16、给予负荷剂量 (4.5mg或5.0mg)10，但前者容易导致“抗凝空白期”的延长，增加血栓形成的可能性；后者容易使患者的国际标准化比值(inr)增高过快，使出血并发症的发生率增高。实际上，如何选择合适的华法林初始剂量始终是国内外专家共同关注的问题。经过长期的临床实践经验，我们认为对于体重70kg的患者，首次剂量应服用3mg/日；体重70kg的患者，首次剂量应服用4.5mg，与性别无关。该患者为“二尖瓣机械瓣置换+主动脉瓣机械瓣置换+三尖瓣成形+房颤射频消融术”术后，体重67kg，我们建议该患者的抗凝治疗应选择初始剂量给予3mg华法林的方案。众所周知，华法林与很多药物有相互作用。华法林在体内通过

17、肝微粒体酶cyp2c9(s-华法林)、cyp1a2及cyp3a(r-华法林)代谢成无活性代谢物。抗癫痫或抗肺痨药物可以诱导肝药酶的活性，加速华法林的代谢，而胺碘酮或甲硝唑则可以抑制华法林的代谢。另外胺碘酮通过非选择性降低华法林清除率11，使s-和r-华法林的血浆质量浓度均显著增加，导致pt、inr值升高，出血几率增加。有文献报道12，对于inr 已经处于稳定状态的患者，加用胺碘酮后，在最初的2 周内，患者的pt 延长了44%， 减少华法林剂量25%50%才能使inr 处于目标范围内。该作用自两药联用后46天开始，持续至停药后数周或数月。因此，当患者术后第5天因房颤使用胺碘酮片时，我们认为华法林

18、抗凝作用将受胺碘酮的影响。虽然当天的inr监测数值为2.01，但我们分析上述药物相互作用之后认为inr值将逐渐升高，建议应将华法林剂量由3mg立即调整为2.25mg。3日后的inr监测值上升至2.60，证明临床药师分析判断准确。根据inr值的升幅，我们建议将华法林继续减量至1.5mg，而后inr值回落至1.6。临床药师再次建议华法林1.5mg与2.25mg交替服用，经过四天的调整，inr值为2.16稳定在目标范围内。3.4加强不良反应监测出血是华法林最严重的并发症，一般表现为轻微出血和严重出血，轻微出血包括牙龈出血、鼻出血、皮肤黏膜瘀斑等；严重的出血可表现为消化道出血、肉眼可见的血尿，严重的可

19、发生颅内出血。服用华法林患者的出血风险与抗凝强度、是否规律监测凝血指标有关。抗凝治疗可增加患者出血性并发症风险，在治疗前以及治疗过程中应注意对患者出血风险进行评估，并调整方案。在出血风险的评估方面，按2012年esc心房颤动治疗指南推荐“has-bled”评分法，该患者年龄65岁，有高血压史，卒中史，评分各1分。出血风险has-bled评分 =3，评分3分提示出血高危。根据评分该患者这时的抗栓治疗颇为棘手。患者属于出血高危，又是高血栓栓塞风险的患者，临床药师应对患者定期进行随访，这有利患者尽快达到稳定抗凝强度，也使可能发生的不良反应减少，从而提高患者的依从性。3.5 应加强患者及监护人的用药教

20、育和出院后的用药指导临床药师应对患者进行个体化的宣传教育和用药指导，使患者及家属重视房颤后血栓栓塞事件的严重性以及坚持长期抗凝治疗的必要性。提高患者对抗凝治疗的依从性，建立患者自我检测和自我调整模式。指导患者及家属了解对药物抗凝影响的相关因素，如富含维生素k 的食物（香蕉、西兰花、柑橘、白菜、菠菜等绿叶蔬菜）摄入量相对稳定，应尽量保持饮食结构的平衡。指导患者实施自我监护，日常生活注意观察皮肤、黏膜、鼻腔、牙龈、血尿、黑便等情况，以便及时发现出血现象。交代患者在院外服用华法林治疗期间，不可擅自停药或调整剂量，应定期监测inr，发现出血倾向应及时到医院就诊，根据inr结果调整剂量。4.总结目前国内

21、暂无抗凝治疗的相关指南，对于机械瓣置换合并房颤的患者，血栓栓塞风险较高，华法林的使用是毋庸置疑的。临床药师通过本病例全程参与了该患者的整个治疗过程，对患者实施了全程药学监护，与临床医师一道商讨给药方案，予以修正、调整，为临床避免和发现可能出现的不良药物相互作用起到了重要作用，同时保证患者的用药安全、有效、经济。参考文献：1李 莉心脏外科手术后心律失常的药物治疗j.中国心脏起搏与心电生理杂志，2007，21(1):11132almassi gh，schowalter t，nikolosi ac，et alatrial fibrillation after cardiac- a major morbid eventj.ann surg，1997，226(4):5015133 高菲，侯明明，兰宝萍等. 心脏机械瓣膜置换术后华法林抗凝治疗的研究j.中国药师 2009，12（2）:2172194 gordon h. guyatt, elie a. akl, mark crowther,et al.antithrombotic therap