药物分子设计第九讲

1、1,蛋白质结构预测(一),Protein Structure Prediction (I),2,Protein Structure Prediction,From Sequence to Native Structure,3,Protein Structure Prediction,PSI-BLAST,4,Protein Structure Prediction,5,Multiple Sequence Alignment,Tools ClustalW Multiple sequence alignments reveal: conservation of individual residues

2、 conservation of regions differences within protein families,6,Tools HMMer Profile For each position along the sequence, tabulate how often each type of amino acid occur (include . for gap) The profile is always of size Nx21, no matter how many sequences are considered,7,Protein Structure Prediction

3、,8,Secondary Structure Prediction,Given a protein sequence a1a2aN, secondary structure prediction aims at defining the state of each amino acid ai as being either H (helix), E (extended strand), or O (other) (Some methods have 4 states: H, E, T for turns, and O for other). The quality of secondary s

4、tructure prediction is measured with a Qindex (Qhelix, Qstrand, Qcoil) or Q3. Q3 is the percent of residues that match “reality” (X-ray structure).,9,Secondary Structure Prediction,Amino acid sequence Actual Secondary Structure,Q3=22/29=76%,Q3=22/29=76%,Q3 for random prediction is 33% Secondary stru

5、cture assignment in real proteins is uncertain to about 10%. Therefore, a “perfect” prediction would have Q3=90%.,Limitations of Q3 (Q3 = Npredicted100%/ Nobserved),10,Secondary Structure Prediction,Chou-Fasman Method Start by computing amino acids propensities to belong to a given type of secondary

6、 structure: Propensities 1 mean that the residue type i is likely to be found in the corresponding secondary structure type.,11,Chou-Fasman Method,参数值P、P和Pt是分别在原有相应值的基础上乘以100得到,Secondary Structure Prediction,12,Secondary Structure Prediction,Chou-Fasman Method Helix prediction 沿着蛋白质序列寻找螺旋核，相邻的6个残基中如

7、果有至少4个残基倾向于形成螺旋，即有4个残基对应的P 100，则认为是螺旋核。 然后从螺旋核向两端延伸，直至四肽片段P 的平均值小于100为止。按上述方式找到的片段长度大于5，并且P 的平均值大于P 的平均值，那么这个片段的二级结构就被预测为螺旋。此外，不容许Pro在螺旋内部出现，但可出现在C末端以及N端的前三位，这也用于终止螺旋的延伸。,13,Secondary Structure Prediction,Chou-Fasman Method Strand Prediction 如果相邻6个残基中若有4个倾向于形成折叠，即有4个残基对应的P 100，则认为是折叠核。 折叠核向两端延伸直至4个残

8、基P 的平均值小于100为止。若延伸后片段的P 的平均值大于105，并且P 的平均值大于P 的平均值，则该片段被预测为折叠。,14,Secondary Structure Prediction,Chou-Fasman Method Turn Prediction 转角的模型为四肽组合模型，要考虑每个位置上残基的组合概率，即特定残基在四肽模型中各个位置的概率。 在计算过程中，对于从第i个残基开始的连续4个残基的片段，将上述概率相乘，根据计算结果判断是否是转角。如果f(i)f(i+1)f(i+2)f(i+3)大于7.510-5，四肽片段Pt的平均值大于100，并且Pt 的均值同时大于P 的均值以及

9、P 的均值，则可以预测这样连续的4个残基形成转角。,15,Secondary Structure Prediction,Chou-Fasman Method Conflict 假如预测出的螺旋区域和折叠区域存在重叠，则按照重叠区域P 均值和P 均值的相对大小进行预测，若P 的均值大于P 的均值，则预测为螺旋；反之，预测为折叠。,16,Secondary Structure Prediction,GOR Method 是一种基于信息论和贝叶斯统计学的方法 GOR将蛋白质序列当作一连串的信息值来处理 GOR方法不仅考虑被预测位置本身氨基酸残基种类的影响，而且考虑相邻残基种类对该位置构象的影响,17

10、,Secondary Structure Prediction,GOR Method 通过对已知二级结构的蛋白样本集进行分析，计算出中心残基的二级结构分别为螺旋、折叠和转角时每种氨基酸出现在窗口中各个位置的频率，从而产生一个1720的得分矩阵。然后利用矩阵中的值来计算待预测的序列中每个残基形成螺旋、折叠或者转角的概率。,18,Secondary Structure Prediction,GOR Method 首先考虑两个事件S和R的条件概率P(S|R)，即在R发生的条件下，S发生的概率 P(S,R)是同时观察到S 和R 的联合概率,而P(R)是R 的出现概率。 在二级结构预测过程中，S 表示特

11、殊的二级结构类型，R 代表氨基酸残基，P(S|R)就是残基R 处于二级结构类型S 的概率。P(S)是在统计过程中观察到二级结构类型S 的概率。 Statistics: helices 29.7%, strands 19.7%, turns 12.2%, coils 38.3%,19,Secondary Structure Prediction,Lim Method 氨基酸的理化性质对二级结构影响较大 在进行结构预测时考虑氨基酸残基的物理化学性质。如疏水性、极性、侧链基团的大小等，根据残基各方面的性质及残基之间的组合预测可能形成的二级结构。 “疏水性”是氨基酸的一种重要性质，疏水性的氨基酸倾向于

12、远离周围水分子，将自己包埋进蛋白质的内部。,20,Secondary Structure Prediction,Lim Method Helix prediction 在一段序列中发现第i、i+3、i+4位（如1、4、5）是疏水残基时，这一片段就被预测为螺旋； 当发现第i、i+1、i+4位（如7，8，11）为疏水残基时，这一片段也被预测为螺旋。,21,Secondary Structure Prediction,Lim Method Strand prediction 对于折叠，也存在着一些特征的亲疏水残基间隔模式，埋藏的折叠通常由连续的疏水残基组成，一侧暴露的折叠则通常具有亲水-疏水的两残基

13、重复模式。 原则上，通过在序列中搜寻特殊的亲疏水残基间隔模式，就可以预测螺旋和折叠。,22,Secondary Structure Prediction,Neural Network 用于蛋白质二级结构预测的基本神经网络模型为三层的前馈网络，包括输入层、隐含层以及输出层。,23,Neural Network 预测结果是窗口所取的输入样本中心的残基所在位置的二级结构。 例如： Pattern LSADQISTVQASFDK Target H 沿蛋白质的氨基酸序列依次取一定大小的窗口，将窗口内的序列片段进行编码，窗口包括中心氨基酸残基及左右m个（共2m+1个）残基，每一个残基用21个神经元编码，因

14、此，输入层共有21(2m+1)个神经元。 例如：Alanine 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 输出层有3个神经元，分别对应于窗口中心残基的H、E、C三态。结果由三个输出中值最大的那个决定。 例如：输出值为（0.2，0.1，0.1），则认为是螺旋结构。编码为：1 0 0,Secondary Structure Prediction,24,Neural Network PHDsec (Profile-fed neural network system from Heidelberg),Secondary Structure Prediction

15、,25,Neural Network PHDsec (Profile-fed neural network system from Heidelberg) Input,26,Neural Network PHDsec (Profile-fed neural network system from Heidelberg) First Layer,27,Neural Network PHDsec (Profile-fed neural network system from Heidelberg) Second Layer,28,Secondary Structure Prediction,DSS

16、P (Database of Secondary Structure in Proteins),H = alpha helix B = residue in isolated bata-bridge E = extended strand, participates in beta ladder G = 3/10 helix I = pi helix T = hydrogen bonded turn S = bend,29,Secondary Structure Prediction,Alpha helix, 3/10 helix and pi helix Alpha helix Hydrogen bonds (i, i+4) 3.6