第34章-抗菌药物概述及青霉素类(已打印-药理学).ppt

1、第34章 抗菌药物概述,常用术语: 1.化学治疗（chemotherapy， 化疗） 对病原微生物、寄生虫及肿瘤细胞所致疾病的药物治疗统称为化学治疗。,常用术语,2. 抗菌药 具有抑制或杀灭细菌作用的药物，包括抗生素和人工合成抗菌药物。,常用术语,3. 抗生素（antibiotics） 某些微生物（细菌、真菌、放线菌等）在生活过程中产生的具有抗病原体作用和其它活性的一类物质。,常用术语,4. 抑菌药 抑制微生物生长繁殖而无杀灭作用的药物，如四环素、氯霉素、红霉素、磺胺类药等。 5. 杀菌药 具有杀灭微生物作用的药物，如青霉素、头胞菌素、氨基苷类抗生素等。,常用术语,6. 抗菌谱 药物抑制或杀灭

2、病原微生物的范围称为抗菌谱。 仅作用于单个菌种或某属细菌的药物称为窄谱抗菌药，如异烟肼仅对结核杆菌有效。 抗菌谱广泛的药物称为广谱抗菌药，如四环素和氯霉素，不仅对 G菌和G-菌有抗菌作用，而且对衣原体、支原体、立克次体及某些原虫等也有抑制作用。,常用术语,7. 抗菌活性 抗菌药物抑制或杀灭病原微生物的能力称抗菌活性 。 药物能抑制培养基内细菌生长的最低浓度称为最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，MIC）。 能杀灭培养基内细菌的最低浓度称为最低杀菌浓度（minimal bactericidal concentration，MBC）。,常用术语,8. 化

3、疗指数（ therapeutic index ） 半数致死量（LD50 ）与半数有效量（ED50）的比值称为化疗指数。 化疗指数越大，表示药物的毒性越小，临床应用价值越高。,常用术语,9.抗菌后效应（postantibiotic effect，PAE） 当抗菌药物与细菌接触一定时间后，药物浓度逐渐降低，低于最小抑菌浓度或药物全部排出以后，细菌的生长繁殖仍受到抑制，这种现象称为抗菌后效应。,第35章 内酰胺类抗生素,天然 青霉素类 半合成 内酰胺类抗生素 头孢菌素类 非典型内酰胺类 化学结构中都有内酰胺环,-内酰胺类抗生素的结构,第一节 青霉素类,一、天然青霉素 （一）青霉素的发现 青霉素是人类

4、使用的第一个抗生素，它的发现是很偶然的。1929年英国细菌学家Fleming发现,青霉素的发现Flemings Petri Dish,（一）青霉素的发现,1939年英国化学家Chain和澳大利亚病理学家Florey对青霉素的分离、提纯和制取进行了研究，三年后（1942年）终于采用冷冻干燥技术制成了可供人体注射用的青霉素。 1943年美国开始用青霉素治疗战争中的创伤感染。,（一）青霉素的发现,1944年英美军队大量使用青霉素治疗伤病员。 1945年Fleming， Chain，Florey 因青霉素的发现和制取，荣获诺贝尔生理和医学奖。 1953年国产青霉素在上海试制成功。,（一）青霉素的发现,

5、抗生素： 由微生物产生的具有抑制或杀灭其它微生物作用的代谢产物。天然抗生素是从微生物培养液中提取的。 受青霉素发现的启发，以后又相继发现了许多抗生素。,天然青霉素是从青霉菌培养液中提取的，有X、F、G、K、双氢F五种，其中以青霉素G的产量最高，性质稳定，目前在临床应用的为青霉素G。,青霉素的基本结构:,6APA,母核：6-氨基青霉烷酸（6-APA）侧链 R1为苄基（ -CH2） 又称苄青霉素,（二） 体内过程,1、不耐酸,口服可被胃酸及消化酶破 坏。需肌内注射或静脉滴注。 肌注：半衰期0.51h，作用维持46h。细菌受青霉素一次杀伤后，需612h才能恢复增殖力（抗菌后效应），一般感染每日肌注2

6、次。,(二) 体内过程,2、不易透过血脑屏障，在脑脊液中浓度较低，但脑膜炎症时，血脑屏障的通透性增加，在脑脊液中可达有效浓度。 3、以原形经肾脏排泄，约10%经肾小球滤过，90经肾小管分泌。 丙磺舒可与青霉素竞争肾小管分泌，两药合用能提高青霉素的血药浓度，延长半衰期。,(三) 抗菌谱,繁殖期杀菌 大多数 G球菌、 G杆菌、G-球菌;强大 少数 G-杆菌（流感杆菌、百日咳鲍特菌有效） 对螺旋体和放线菌有效,(四) 临床应用,1. 首选用于敏感的G球菌感染 溶血性链球菌 扁桃体炎 肺炎球菌 中耳炎 敏感的葡萄球菌 大叶性肺炎 蜂窝织炎 草绿色链球菌 心内膜炎（特大剂量） 肠球菌,(四) 临床应用,

7、2.首选用于敏感的G杆菌感染 白喉杆菌白喉 破伤风杆菌破伤风 必须加用抗毒素，中和外毒素 破伤风溶血毒素心脏毒性 破伤风痉挛毒素骨骼肌痉挛 白喉毒素组织坏死 梭状芽胞杆菌气性坏疽 碳疽芽胞杆菌碳疽病,(四) 临床应用,3. G球菌 脑膜炎双球菌流行性脑脊髓膜炎 （大剂量），与SD 并列为首选药 淋球菌淋病（耐药菌株日益增多，需经药敏实验证明为敏感菌株方可使用。 ）,(四) 临床应用,4.首选用于敏感的致病螺旋体和放线菌 钩端螺旋体钩端螺旋体病 梅毒螺旋体梅毒 回归热螺旋体回归热 放线菌放线菌病,(五) 抗菌作用机制,细胞浆,细胞壁,细胞膜,525个大气压,(五) 抗菌作用机制,G菌细胞壁的主要

8、成分是肽聚糖，又称粘肽，约占细胞壁的65%95%。 青霉素结合蛋白（penicillin binding protein，PBPs）可催化转肽反应，促进肽聚糖的合成。,(五) 抗菌作用机制,内酰胺类抗生素能抑制青霉素结合蛋白( PBPs )，阻碍细胞壁肽聚糖的合成，使细胞壁缺损，由于细胞内存在高渗透压，使水分不断渗入，导致菌体肿胀破裂死亡。 增加细胞壁自溶酶活性，使细菌溶解。,(五) 抗菌作用机制,繁殖期的细菌需要合成大量细胞壁粘肽，因此青霉素对繁殖旺盛的细菌作用强，对已经合成了细胞壁处于静止期的细菌作用弱。 人和动物没有细胞壁，青霉素对人和动物毒性很小。,（六）细菌的耐药性,固有耐药性：由细

9、菌基因决定的，可代代相传的天然耐药性。如绿脓杆菌对多数抗菌药不敏感。 获得性耐药性：耐药基因是后天获得的，多由质粒介导，也可由染色体介导。抗菌药物与细菌多次反复接触后，细菌对该药的敏感性降低甚至消失，称为细菌的耐药性。 耐药基因的转移：垂直传递给子代 在细菌间水平转移,（六）细菌的耐药性,多重耐药性（Multiple Resistance）： 某种致病微生物对多种作用机制不同的抗感染药物产生的耐药性。 交叉耐药性（Cross Resistance）： 致病微生物对某一种抗感染药物产生耐药性后，对其他作用机制相似的抗感染药物也产生耐药性。 完全交叉耐药性 部分交叉耐药性,耐药性产生的机制,1.

10、金黄色葡萄球菌在与青霉素反复接触后，由染色体或质粒介导产生内酰胺酶，能使青霉素的内酰胺环裂解而失去抗菌活性。 2. 细菌PBPs数量减少或与药物亲和性下降或出现新的低亲和性PBPs ，使青霉素失去靶位。,内酰胺酶作用点,为什么G菌对青霉素不敏感？,1. G菌细胞壁粘肽含量少，仅占10%。 2. G菌在细胞壁外还有一层糖蛋白磷脂外膜，使青霉素不易透过。 3. G菌胞浆渗透压较低。 4. 有些G菌能产生内酰胺酶。,（七）不良反应,1 过敏反应 发生率是各种抗生素中最高的，约5%10%。 皮肤过敏：药热、荨麻疹；血管神经性水肿 过敏性休克（0.51/万）：喉头水肿、肺水肿、呼吸困难、循环衰竭、昏迷等

11、。,（七）不良反应,过敏性休克急救： 立即皮下或肌注肾上腺素 严重时，稀释后静注或静滴 必要时加用糖皮质激素和抗组胺药 肾上腺素能迅速解除气管痉挛和水肿，还有升压和强心作用，是必备的抢救药品。,过敏性休克防治措施,详细询问过敏史，过敏者禁用。 用药前应做皮肤过敏试验，反应阳性者禁用；用药中途更换批号时，应重做皮试。,（七） 不良反应,2.局部刺激 肌注时引起疼痛，钾盐尤甚；红肿、硬结。 3. 高血钾 大剂量钾盐静脉注射可引起高血钾，只能静脉滴注。,二、半合成青霉素,青霉素的优点： 对敏感菌杀菌力强、毒性低、价格便宜 缺点： 对G杆菌无效、不耐酸故不能口服、容易被内酰胺酶水解破坏等。临床应用受到

12、一定限制。,二、半合成青霉素,以6APA为基础不同侧链 1. 耐酸青霉素类 2. 抗耐药金黄色葡萄球菌青霉素类 3. 氨苄西林类 4. 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 5. 主要作用于G菌的青霉素类 与青霉素有交叉过敏性,1. 耐酸青霉素类,青霉素V ( 苯氧甲基青霉素， Penicillin V） 非萘西林 ( Phenethicillin，苯氧乙基青霉素 ) 丙匹西林（Propicillin，苯氧丙基青霉素） 阿度西林 ( Azidocillin ) 环己西林 ( Ciclacillin ),1. 耐酸青霉素类,特点： 1.抗菌谱同青霉素，不耐酶，抗菌活性较弱，不宜用于严重感染。 2.耐酸，口

13、服吸收好。 临床应用: G球菌轻度感染，如咽炎、扁桃体炎等 感染恢复期的巩固治疗 防止感染复发的预防用药,2. 抗耐药金黄色葡萄球菌青霉素类,注射：甲氧西林 ( 新青I，甲氧苯青霉素， Meticillin，Methicillin ) 注射和口服： 苯唑西林 (苯唑青霉素，新青霉素，Oxacillin），临床常用 氯唑西林 ( 邻氯西林，Cloxacillin ) 双氯西林 ( dicloxacillin ) 氟氯西林 ( Feucloxacillin ) 萘夫西林 ( 乙氧萘青霉素，Nafcillin ),2. 抗耐药金黄色葡萄球菌青霉素类,特点：1.抗菌谱同青霉素，但抗菌活 性弱于青霉素

14、2.耐酶。 主要用于耐青霉素的金葡菌感染。 耐甲氧西林金葡菌（MRSA):金黄色葡萄菌一旦对甲氧西林产生耐药，将对所有内酰胺类抗生素产生耐药，因为产生了新的PBPs。,3氨苄西林类,为氨基青霉素类。 常用药物： 氨苄西林 ( Ampicillin , 氨苄青霉素) 阿莫西林(Amoxcillin ，羟氨苄西林) 、 匹氨西林 ( Pivampicillin )等。,3氨苄西林类,特点： 广谱，对G菌、G菌都有效。对G菌的作用不及青霉素，对G-杆菌有较强作用，对幽门螺旋杆菌有效。 耐酸，可口服。 不耐酶，对内酰胺酶不稳定，对耐药金黄色葡萄球菌无效。,氨苄西林 ( Ampicillin ),为常用

15、品种，对青霉素敏感菌的作用不及青霉素，但对肠球菌的作用对比青霉素好； 对G杆菌如伤寒杆菌、大肠杆菌、变形杆菌有较强作用，但不如庆大霉素。,氨苄西林临床应用： 大肠杆菌 变形杆菌 尿路感染 非溶血性链球菌 流感杆菌 肺炎双球菌 呼吸道感染，,氨苄西林临床应用： 伤寒沙门菌 志贺菌 胆道和肠道感染 脑膜炎双球菌 肺炎球菌 脑膜炎 流感杆菌,氨苄西林临床应用： 因耐药菌株日益增多，对重症G杆菌感染，应与氨基苷类抗生素合用。 药疹发生率较高(1015)。,阿莫西林 ( 羟氨苄青霉素，Amoxcillin ),为对位羟基氨苄西林，抗菌谱和抗菌活性与氨苄西林相似，血药浓度为口服同等剂量氨苄西林的2倍。对肺

16、炎球菌和变形杆菌的杀菌作用强，治疗支气管炎和肺炎疗效较氨苄西林好。 对幽门螺旋杆菌作用较强，可用于消化性溃疡和胃炎的治疗。,4抗绿脓杆菌广谱青霉素类,特点：抗菌谱广(G ，G-菌），对G-菌作用增强，对绿脓杆菌有效，对变形杆菌抗菌活性较强，对厌氧菌有一定作用。 羧苄西林 ( Carbencillin ) 替卡西林（Ticarcillin ) 呋苄西林 ( Furbenicillin ) 哌拉西林 ( Piperacillin ),绿脓杆菌（铜绿假单胞菌）,细胞壁外的糖蛋白磷脂外膜孔径很小，药物不容易透过，即使进入细胞壁间隙少量药物，在与PBPs结合之前，已被局部的内酰胺酶水解，因此大部分青霉素

17、类和头孢菌素类 药物对绿脓杆菌无效或耐药。,羧苄西林 ( Carbencillin ),不耐酸不耐酶，口服不吸收，需注射给药。 临床用于绿脓杆菌、变形杆菌、大肠杆菌引起的尿路、胆道、肺部、胸膜腔感染，败血症等。 单独用药易产生抗药性，常与庆大霉素合用(须分别注射)。对绿脓杆菌感染需大剂量静滴，现已不用。,替卡西林（Ticarcillin),抗菌谱与羧苄西林相似，对绿脓杆菌的作用较羧苄西林强24倍，口服不吸收，需注射给药。 主要用于绿脓杆菌感染，与庆大霉素合用可提高疗效。,呋苄西林 ( Furbenicillin ),口服不吸收，局部刺激强，不宜肌注。 抗绿脓杆菌的作用较羧苄西林强10倍以上。,

18、哌拉西林 ( Piperacillin ),低毒，抗菌谱广，抗菌作用强。 对各种G球菌，对G杆菌如绿脓杆菌、吲哚阳性和阴性变形杆菌、产气杆菌、肺炎杆菌、沙门氏菌等，以及厌氧菌(包括脆弱拟杆菌)均有较强的抗菌活性。 对内酰胺酶不稳定。 与氨基苷类抗生素合用对绿脓杆菌和某些拟杆菌有较强作用。,5. 主要作用于G菌的青霉素类,美西林（mecillinam） 替莫西林（temocillin） 匹美西林（pivmecillinam） 特点：1.对G-杆菌作用强，但对铜绿假单胞菌无效，对G菌作用弱。 2.作用于PBPs，为抑菌药。与其它PBPs抗菌药合用疗效提高。,第二节 头孢菌素类抗生素,来自头孢菌。天

19、然头孢菌素C裂解可获母核7氨基头孢烷酸(7ACA)，在其侧链R1和R2处引入不同功能基团，半合成了一系列头孢菌素。 1948年发现头孢菌素，从1981年以来其发展比青霉素还快，引入临床和正在临床研究的新品种最多。,基本结构:母核7-氨基头孢烷酸（7-ACA）侧链(不同功能基团),7-ACA,与青霉素类相比,1.抗菌作用机制相似。 2.抗菌谱广，抗菌作用强，对厌氧菌有效。 3.对胃酸和-内酰胺酶的稳定性提高。 4.过敏反应少，与青霉素类有部分交叉过敏反应 (510%)。 根据发展次序及作用特点分四代,第一代头孢菌素,注射：头孢噻吩（cefalothin,先锋) 头孢唑啉（cefazolin,先锋

20、） 头孢乙氰、头孢匹林、头孢西酮 口服：头孢氨苄（cefalexin,先锋）、 头孢羟氨苄(cefadroxil) 注射及口服：头孢拉定（cefradine,先锋）,第一代头孢菌素的特点：, 对G菌包括耐青霉素金葡菌的抗菌作用较强，对G菌的作用较弱 。 对G菌的内酰胺酶较稳定，但可被G菌的内酰胺酶所破坏。,第一代头孢菌素的特点：, 对肾有一定的毒性，与氨基苷类抗生素或强利尿剂合用毒性增加。 半衰期短，0.51.0h，脑脊液中浓度低。 主要用于G菌感染，包括耐药金黄色葡萄球菌感染，头孢唑林较常用。口服剂主要用于轻度感染。,第二代头孢菌素,注射：头孢呋辛（cefuroxime） 头孢孟多（cefa

21、mandole） 头孢替安、头孢尼西、头孢雷特 口服：头孢克洛（cefaclor） 头孢呋辛酯（cefuroxime axetil） 头孢呋辛较常用，口服剂头孢克洛较常用。,第二代头孢菌素特点：, 对G菌的抗菌活性较第一代略差，对G菌的抗菌活性较第一代强，较第三代弱。对多数肠杆菌科细菌有相当活性，对厌氧菌有一定作用，对绿脓杆菌无效。 对多种内酰胺酶较稳定。,第二代头孢菌素特点：, 对肾脏的毒性较第一代小。 用于G球菌和G-杆菌中敏感菌所致感染，如肺炎；胆道、尿路、皮肤软组织感染；菌血症；骨、关节、腹腔、盆腔等感染。,第三代头孢菌素,注射：头孢噻肟（cefotaxime) 头孢曲松(ceftri

22、axone) 头孢哌酮(cefoperazone） 头孢唑肟（ceftizoxime) 头孢地秦（cefodizime) 头孢他定（ceftazidime） 头孢匹胺、头孢甲肟、头孢磺啶 口服：头孢克肟、头孢特仑酯,第三代头孢菌素特点 ：,对G菌作用弱于第一、二代，对G-菌作用比一、二代强，且抗菌谱扩大，对绿脓杆菌、肠杆菌属、厌氧菌有效。 对内酰胺酶高度稳定。,第三代头孢菌素特点 ：, 血浆半衰期长，体内分布广，组织穿透力强，可有一定量渗入炎症脑脊液中。 对肾基本无毒性。 用于G-杆菌中敏感菌所致的严重感染。 头孢哌酮抗绿脓杆菌活性较强，头孢他啶最强。,第四代头孢菌素,注射：头孢匹罗（cefp

23、irome） 头孢克定（cefelidin） 头孢吡肟（cefepime）,第四代头孢菌素特点：,对G菌的作用增强，特别对链球菌、肺炎球菌活性强，头孢匹罗对粪链球菌作用较强；对产类-内酰胺酶（G杆菌产生的，染色体介导的头孢菌素酶）的G杆菌的抗菌活性较强，抗绿脓杆菌作用强，与头孢他啶相当。对某些第三代头孢菌素耐药菌仍有抗菌活性。,第四代头孢菌素特点：,对类-内酰胺酶稳定。 对肾无毒性。 用于对第三代头孢耐药的G杆菌引起的严重感染。,作用机制：,作用机制与青霉素相似，能与细胞膜上的青霉素结合蛋白 ( PBPs ) 结合，抑制敏感菌细胞壁的合成。 目前认为青霉素类与头孢菌素类作用位点可能不同，分别作

24、用于不同的PBPs。,耐药性问题,随着临床应用的增多和滥用，耐药性菌株日益增多。 与青霉素之间存在部分交叉耐药性。,不良反应:,1 过敏反应：偶见皮疹、药热等，与青霉素有交叉过敏反应（510），罕见过敏性休克。 2 胃肠道反应 3 肾毒性：第一代大剂量应用 4 低凝血酶原症：头孢孟多；头孢哌酮 5 二重感染：第三、第四代头孢 6 其他：中枢神经系统反应,第三节 非典型内酰胺类,对青霉素双环进行一系列化学改造，发展一批新的非典型的-内酰胺类抗生素 一、单环-内酰胺类（monobactams） 二、头霉素类（cepharmycins） 三、氧头孢烯类（oxacephalosporins） 四、 内

25、酰胺酶抑制剂 五、碳青霉烯类（carbopenems）,一、单环-内酰胺类,氨曲南 ( Aztreonarn ) 1.窄谱：对-菌作用强，对铜绿假单胞菌有效。但对+菌、厌氧菌作用弱。 2.耐酶、与青霉素无交叉过敏反应 3.分布广，组织中浓度高。 4.耐药菌发展慢。 5.常用于G-杆菌所致的严重感染。,二、头霉素类,头孢西丁（cefoxitin) 头孢替坦 (Cefotetan) 头孢美唑 (Cefmetazole) 头孢米诺 (Cefminox) 化学结构与头孢菌素相似，其头孢烯的母核7位碳上为甲氧基。,二、头霉素类,头孢西丁（cefoxitin) 常用 1.抗菌谱、抗菌活性与第二代头孢菌类似

26、，对G+菌、G-菌和厌氧菌(比第三代头孢强)均有较强作用。对铜绿铜绿假单胞菌无效。 2.对-内酰胺酶高度稳定。 3.用于盆腔、腹腔及妇科的厌氧和需氧菌混合感染。,三、氧头孢烯类,拉氧头孢（latamoxef） 氟氧头孢（flomoxef） 1.抗菌谱、抗菌作用与第三代头孢菌素相似，对厌氧菌的活性比第二、三代头孢强。 2.对-内酰胺酶极稳定。 3.脑脊液、痰液中浓度高。 4.用于敏感菌所致感染，如尿路、呼吸道、妇科、胆道及脑膜炎等。,四、 内酰胺酶抑制剂,克拉维酸（clavulanic acid，棒酸） 舒巴坦（sulbactam，青霉烷砜） 他唑巴坦（Tazobactam) 1.抗菌活性低，但对-内酰胺酶有强抑制作用。 2.与-内酰胺类抗生素合用有协同作用。 3.常与-内酰胺抗生素联合应用或组成复方。,复方制剂,奥格门