药理学利尿药和脱水药.ppt

1、利尿药和脱水药（Diuretics and Dehydrant Agents）,第一节 利尿药,概述 是一类选择性作用于肾脏，抑制肾脏对水和电解质的重吸收，增加水和电解质的排泄，从而使尿量增多的药物。临床主要用于治疗各种原因引起的水肿和高血压。,利尿药作用的生理学基础,尿液生成 包括：肾小球滤过 肾小管和集合管的重吸收及分泌 肾小球滤过： 原尿血液流经肾小球，除蛋白质和血细胞外，其它成分形成原尿，180L/日 进入小管腔 肾小球滤过压尿量 肾血流量尿量,肾小管重吸收： 1. 近曲小管：再吸收Na+ 占原尿Na+的65%左右 1）主动再吸收：Na+、Cl- 通过钠泵的作用，逆化学梯度，从肾小管管

2、腔转运到组织间液 2）H2O + CO2碳酸酐酶H2CO3H+ + HCO3-,管 腔,近 曲 小 管,组 织 间 液,Na+,Na+,K+,ATP,H+HCO3,H2CO3,CO2+H2O,CA,CA,HCO3+ H+,H2CO3,H2CO3,+,H2O+CO2,Cl ,Base,近曲小管上皮细胞的Na+H+交换和HCO3的重吸收以及碳酸酐酶(CA)的作用,H+ + HCO3-,H2CO3,CO2+H2O,Na+,乙酰唑胺（弱效） 碳酸酐酶抑制剂,HCO3- + H+,H2CO3,H2O + CO2,Na+,Na+,Blood,Lumen,HCO3-,近曲小管Proximal convolu

3、ted tubule,CA,CA,重吸收：Na+、Cl-、K+、H2O：65%；HCO3- ：85%； Glucose、aa：100%,CA,:Carbonic anhydrase,肾小管上皮细胞,CO2,2. 髓袢升枝粗段的髓质和皮质部 再吸收Na+ 占原尿Na+ 的35% 对水的通透性极低，不伴水的吸收 （1）Na+-K+-2Cl- 共同转运子: 管腔液由高渗变为低渗稀释功能 （2）基侧膜上的Na+ -K+ -ATP酶把细胞内Na+ 泵至细胞间液 （3） K+ 通过管腔膜侧K+通道进入管腔形成腔液正电荷，促进Mg2+ 、Ca2+ 重吸收,NaCl,NaCl,H2O,内髓,H2O,H2O,H

4、2O,尿素,尿素,管 腔,升 支 粗 段,组 织 间 液,Na+,Na+,K+,ATP,K+,2Cl ,K+,Cl ,( + ),电 位,P,Mg2+,Ca2+,髓袢升支粗段的离子转运,K+,NaCl,NaCl,H2O,内髓,H2O,H2O,H2O,尿素,尿素,3. 远曲小管近端：Na+-Cl- 共同子介导，再吸收原尿中由10% Na+ ，对水重吸收少, 管腔液进一步稀释。噻嗪类抑制Na+-Cl- 共同转运系统 噻嗪类在此段抑制NaCl的再吸收，影响稀释机制,NaCl,NaCl,H2O,内髓,H2O,H2O,H2O,尿素,尿素,管 腔,远 曲 小 管初段,组 织 间 液,Na+,Na+,K+,

5、ATP,Cl ,远曲小管的离子转运,Ca2+,Ca2+,Na+,4. 远曲小管远端及集合管： 在醛固酮作用下，H+- Na+交换; K+- Na+交换; 再吸收 Na+ 5%, 结果为保钠排钾。对抗醛固酮，或抑制K+- Na+ 交换，使Na+ 排出，K+ 回收利尿 如螺内酯、氨苯喋啶保钾利尿药 同时，在集合管，在甲状旁腺素的作用下，对Ca2+ 主动再吸收,NaCl,NaCl,H2O,内髓,H2O,H2O,H2O,尿素,尿素,醛固酮的作用： 是肾上腺皮质球状带所分泌的一种激素，通过增加渗透酶蛋白、兴奋Na+_ K+ -ATP酶、促进细胞的生物氧化过程，提供ATP；从而促进远曲小管和集合管对Na+

6、 的主动重吸收，同时促K+ 排出,故有保Na+ 排K+ 作用 原理： 醛固酮与远曲小管、集合管上皮细胞内胞浆受体结合, 再与核内受体结合促mRNA合成ATP合成促Na+ 泵运转Na+ 重吸收,稀释功能：原尿流经髓袢升枝时，随着NaCl的再吸收，小管液由肾乳头部流向肾皮质时，也逐渐由高渗变为低渗，进而形成无溶质的净水(free water,CH2O)。 肾髓质高渗：NaCl被再吸收到髓质间质后，由于髓袢的逆流倍增作用，以及在尿素的共同参与下，使髓袢所在的髓质组织间液的渗透压逐步提高，最后形成呈渗透压梯度的髓质高渗区。 浓缩功能：当尿液流经开口于髓质乳头的集合管时，由于管腔内液体与高渗髓质间存在着

7、渗透压差。并经抗利尿激素的影响，水被再吸收，即水由管内扩散出集合管，大量的水被再吸收回去、称净水的再吸收。,NaCl,NaCl,H2O,内髓,H2O,H2O,H2O,尿素,尿素,20 30 50 80,30 40 60 90,100,100,逆流交换模式图,H2O,H2O,H2O,H2O,Na+,H2O,NaCl,NaCl,NaCl,Na+,2Cl-,K+,皮质,内髓,外髓,H2O,NaCl,尿素,尿素,尿素,尿素,浓缩,浓缩,稀释,利尿药的分类与作用部位,高效 呋噻米 髓袢升支粗段髓质部和皮质部 中效 氢氯噻嗪 远曲小管近段 低效 安体舒通 远曲小管和集合管 氨苯蝶啶,高效利尿药,代表药物：

8、 呋塞米（furosemide），又名速尿，呋喃苯胺酸（frusemide） 布美他尼（bumetanide）,药理作用,利尿作用 特点：迅速，强大，短暂； 抑制Na+、Cl-的吸收； 也抑制Ca2+、Mg2+、K+的吸收； HCO3-的排泄也增多,机制： 作用于髓袢升支粗段髓质部和皮质部，抑制其中的Na+-K+-2Cl-共同转运载体蛋白，抑制肾脏的浓缩和稀释功能，排出大量含有Na+，Cl-，K+，Ca2+，Mg2+的近于等渗的尿液。,对血流动力学的作用 扩张肾血管，增加肾血流； 扩张小静脉，减轻心脏负荷，降低左室充盈压，减轻肺水肿 机制：可能与增加前列腺素合成和抑制前列腺 素分解有关,体内过

9、程,吸收：口服易吸收 分布：血浆蛋白结合率为95%99% 主要分布在细胞外液 排泄：以原形从肾小管分泌，并随尿排除,临床应用,严重水肿 急性肺水肿和脑水肿 急性肾功能衰竭:肾血流量、小球滤过率 高钙血症:促进K+、Ca2+ 排泄 加速某些毒物的排泄,不良反应： 肝硬变、肝昏迷、糖尿病、痛风、磺胺过敏及 无尿肾衰禁用 1. 水、电解质紊乱注意脱水和低血压 低:低血容量，低血K+、低血Na+、低氯碱血 症、低血镁 2 高:高尿酸血症、高氮质血症 2. 胃肠道反应,3.耳毒性、眩晕、耳鸣、听力 原因：内耳淋巴电解质成份改变致耳蜗外毛细 胞损伤，微音器变化。 药物相互作用： 氯贝丁酯、华法令与速尿竞争

10、蛋白结合部位 氨基甙类、头孢霉素：增强耳毒性 非甾体抗炎药消炎痛、减弱其利尿作用（抑制排Na+）,新型降压利尿药托拉塞米 (Torasemide),德国贝林格尔曼海姆公司(1993年) 用于治疗高血压、心力衰竭、各种水肿及尿崩症等。,特点：,属于髓袢利尿药，利尿作用强大。 具有保钾的特点。,中效利尿药 噻嗪类：由苯并噻二嗪与磺酰胺基组成 作用：氯噻嗪 氢氯噻嗪 氢氟噻嗪,药理作用 1. 利尿：温和、适用于心性水肿 作用于髓袢升支粗段皮质Na+-Cl-共同转运子 只影响稀释功能 使Cl- 再吸收，Na+ 也，不影响浓缩机制 使血容量，CO ，肾功能患者慎用,机制： 抑制远曲小管近端Na+-Cl-

11、共同转运 载体，影响肾脏的稀释功能。,2. 治疗尿崩症 抑制磷酸二酯酶cAMP远曲小管、集合管对水的通过性重吸收、尿量 又因：排出Na+、Cl- 血浆渗透压口渴减轻饮水减少。血容量,3. BP抗高血压 利尿排Na+ , 血容量,尿崩症: 内分泌代谢障碍 下丘脑-垂体受损-抗利尿激素(antidiuretic hormone, ADH)分泌减少或缺乏-肾小管上皮细胞对ADH的敏感性降低(即肾源性尿崩症),体内过程,吸收：氯噻嗪口服不吸收 其他噻嗪类口服吸收好 排泄：原形从肾小管分泌排出,不良反应： 肝硬变、肝昏迷、肾衰、心律失常、糖尿病、痛风禁用。 1. 电解质紊乱、低血钾、低血镁 2. 升高血

12、糖抑制胰岛素分泌血糖 3. 高尿酸血症 4. 升高血脂和LDL，减少HDL,低效能利尿药,又称保钾利尿药，在集合管和远曲小管产生 拮抗醛固酮的作用。他们或者通过直接拮抗 醛固酮受体（如螺内酯）或者通过抑制管腔 膜上的Na+通道（氨苯蝶啶、阿米洛利）而 起作用。 本类药物作用弱，较少单用，一般不做首选药,醛固酮的作用： 是肾上腺皮质球状带所分泌的一种激素，通过增加渗透酶蛋白、兴奋Na+_ K+ -ATP酶、促进细胞的生物氧化过程，提供ATP；从而促进远曲小管和集合管对Na+ 的主动重吸收，同时促K+ 排出,故有保Na+ 排K+ 作用 原理： 醛固酮与远曲小管、集合管上皮细胞内胞浆受体结合, 再与

13、核内受体结合促mRNA合成ATP合成促Na+ 泵运转Na+ 重吸收,螺内酯（Spironolactone）,又称安体舒通（antisterone），是人 工合成的甾体化合物，其化学结构与醛 固酮相似。,药理作用,利尿作用 特点：弱，慢，久 排Na+ 保K+ 其利尿作用与体内醛固酮的浓度有关,机制： 在远曲小管和集合管与醛固酮竞争受体，阻 止醛固酮受体复合物的形成，从而干扰醛 固酮的作用，抑制Na+的再吸收和减少K+ 的分泌，表现为保钾排钠的利尿作用。,体内过程,吸收：口服易吸收 代谢：在肝内代谢为有活性的坎利酮 所以螺内酯起效慢，口服1天左右起 效，2-3出现最大利尿效应,临床应用,常与其他利

14、尿药合用，治疗伴有醛固酮升高的顽固性水肿，如肝硬化和肾病综合征的水肿效果较好。 用于治疗原发性醛固酮增多症,不良反应,高血钾 性激素样作用 胃肠道反应 中枢神经系统反应 其他：口渴、皮疹、粒细胞缺乏,氨苯喋啶(triamterene)、阿米洛利 药理作用： 1. 减少Na+ 的重吸收（阻滞Na+ 通道） 2. 抑制远曲小管、集合管对K+ 的分泌，降低 Na+ 的重吸收管腔负电荷内外电位差下 降K+ 分泌 3. 促进尿酸排泄用于痛风 不良反应：嗜睡、恶心、腹泻、高血钾、叶酸 缺乏,脱 水 药 (Dehydrants) （渗透性利尿药Osmotic diuretics） 甘露醇、山梨醇、 50%G

15、S.,共同特点： 1.不被小管重吸收。 2. 不代谢 3. 无其他药理作用 4. 大量静脉注射，升高血浆渗透压（脱水）及肾小管腔液的渗透压（利尿） 禁用 慢性心衰、脱水、尿少、活动性颅内出血,第二节 脱水药,脱水药是指能使组织脱水的药物，它本身无 明显药理作用，静脉给药后可使血浆渗透压 迅速升高，引起组织脱水；多数药物在体内 不被代谢，可经肾小球滤过，不易被肾小管 再吸收，从而使小管液渗透压升高，产生利 尿作用。故又称渗透性利尿药（osmotic diuretics）,甘露醇mannitol 是一种已六醇，药用20%浓度 药理作用： 静脉给药 脱水 口服给药 泻药,1. 脱水作用不从毛细血管渗入组织 2. 利尿作用 稀释血液循环血容量肾小球滤过率 尿量 肾小管腔液渗透压（不重吸收）利尿 扩张肾血管肾髓质血流量髓质间液 Na+髓质高渗区渗透压利尿,临床应用 1. 脑水肿、