急性缺血性脑血管病溶栓治疗出血转化的管理

1、上海交通大学医学院第九人民医院 Ninth Hospitol Medical School of Shanghai Jiao Tong University 李 威,急性缺血性脑血管病溶栓治疗出血转化的管理,2011.5,中华人民共和国卫生部统计信息中心： 1993年及2003年国家卫生服务总调查,中风该怎么治疗啊,？,超早期应用rt-PA是最有效的药物治疗（A级）,提要,溶栓后出血转化(HT)的分类及其对预后的影响 溶栓后出血转化的风险分析和预估 溶栓后出血的治疗措施 标准化溶栓,降低出血风险,提要,溶栓后出血转化(HT)的分类及其对预后的影响 溶栓后出血转化的风险分析和预估 溶栓后出血的治

2、疗措施 标准化溶栓,降低出血风险,颅内出血的分类：,症状性颅内出血（SICH) 非症状性颅内出血(aSICH),形态分类：,渗出性出血 血肿形成,症状分类：,NINDS标准 分类,出血性转化 头颅CT见到的急性梗塞灶内的(与急性神经症状和体征相符的血管分布区)点状或模糊边界的不同的低密度/高密度 脑内血肿 一个典型的同质的、边界尖锐的高密度病变伴大脑内水肿或无水肿或占位效应。 扩展在脑室的出血也被认为是脑内血肿,ECASS 试验中出血转化的分类：,Werner Hacke, et al. JAMA, Otc 4, 1995, Vol 274,1019页,HI:出血性脑梗塞，PH：实质性脑出血,

3、PH* Type2,HT* Type 1,研究显示: 仅PH2型与溶栓后24小时病情恶化和3月时死亡呈显著相关,rT-PA治疗组出现颅内出血高于安慰剂组（最初36小时）,The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 158187.,50 40 30 20 10 0,0%,6%,2%,3%,症状性颅内出血,无症状

4、性颅内出血,安慰剂(n=147),rT-PA (n=144),发生率(%),NINDS研究第一部分,rT-PA治疗组死亡率与安慰剂相似,Hacke W, Kaste M, Fieschi C, et al. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). Second European-Australasian Acute Stroke Study Investigat

5、ors. Lancet 1998; 352: 1245-51.,症状性ICH(s-ICH) 致死 无症状性ICH ICH总计,J-ACT,NINDS试验,(N=103) 6(5.8%) 1(1.0%) 26(25.2%) 32(31.1%),rt-PA,placebo,(N=312) 20(6.4%) 9(2.9%) 14(4.2%) 34(10.6%),(N=312) 2(0.6%) 1(0.3%) 9(2.6%) 11(3.2%),J-ACT：治疗36小时内颅内出血发生率,rt-PA静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中日本临床试验（J-ACT）Minematsu K et al. Presente

6、d at 5th World Stroke Congress,病例 病因 性别 年龄 序号 组别 27 G 0 男 60 40 G 5 女 74 43 G 5 男 48 54 G 0 男 71 81 G 4 男 56 95 G 0 男 80 96 G 6 男 72,预后 有/无 血肿及 从发病到 (mRs) 发现血肿时间 死亡时间 6 用药后24小时 第3天(48小时) 5 用药后24小时 4 用药后24小时 6 用药后24小时 第2天(24小时) 2 用药后24小时 6 用药后24小时 第2天(24小时) 5 用药后24小时,rt-PA治疗后并发颅内血肿和死亡病人的详细情况,Paul.Tro

7、uillas, Stroke 1998,29:2529,本组死亡病例的详细情况,李威、王少石等：rT-PA溶栓治疗急性颈内动脉系统脑梗死。 中国临床神经科学， 2001，9（3）：259-261,静脉用rt-PA溶栓治疗,sICH和3个月的死亡率都呈降低趋势（溶栓治疗后90天）,2008年的ECASS3,sICH已经降到2.4%,提要,溶栓后出血转化(HT)的机制,分类及其对预后的影响 溶栓后出血转化的风险分析和预估 溶栓后出血的治疗措施 标准化溶栓,降低出血风险,闭塞血管再通：闭塞患者栓子堵塞血管后，其远端的血管缺血麻痹，栓子崩解或向远端移行后，血管通透性增加而引起血液的渗出。 再灌注损伤：

8、大面积梗塞的团块效应及周围组织水肿， 压迫梗塞周围的血管引起血液滞流，水肿减退后这些小血管发生再灌注，已发生坏死的小血管破裂致斑点状、片状渗血。 侧支循环建立：由于新建成的侧支循环血管壁发育不健全，再通时受血液冲击引起出血。,rT-PA治疗颅内出血比例稍高于安慰剂,The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke. N Engl J Med 1995; 333:

9、158187,2.3%,3.7%,0.8%,8.1%,安慰剂 (n=386）,rT-PA (n=407),发生率(%),无症状性出血,50 40 30 20 10 0,症状性出血,rT-PA治疗后出血性脑梗死比例与安慰剂相似,The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 158187.,24.3%,19.6%,

10、12.2%,15.2%,安慰剂(n=386）,rT-PA (n=407),发生率(%),梗死区域边缘较小的点状淤血,50 40 30 20 10 0,梗死区域较大的点状淤血,但无症状,Global outcome (mRS 01, Barthel Index 95100, NIHSS 01) day 90, adjusted odds ratio with 95% confidence interval, n=2775,Hacke et al. Lancet 2004; 363 (9411): 768774.,荟萃分析显示: 愈早溶栓,预后愈好 (NINDS, ECASS I+II, ATLA

11、NTIS),Levy DE, et al. Stroke, 1994, 25:291-297,rt-PA溶栓的时间,剂量和出血率相关,rT-PA治疗组出现偏高颅内出血率的原因,The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 158187.,出现症状性颅内出血者基线时病情较重 出血者NIHSS评分偏高（20分），而

12、整体研究人群平均为14分 出血者CT扫描中9%出现脑水肿，而整体研究人群仅为4%,ECASS 3: Odds of Favorable Outcome (mRS 0 1) at 90 Days,Alteplase was effective in various subgroups, including patients older and younger than 65 years (P = .230), and was independent of the severity of stroke at baseline (P = .631).,rt-PA溶栓不增加总体死亡率,预后良好率高于安

13、慰剂组,所有的溶栓治疗都会增加出血的风险 (抗凝治疗也是如此） rT-PA的出血风险低于尿激酶4/22(18%)、链激酶,溶栓增加出血风险的可能因素,基线症状严重 高龄 治疗时间延迟 既往有阿司匹林服药史 既往有充血性心力衰竭病史 纤溶酶原激活物抑制剂活性降低 违背了NINDS协议 血糖升高或糖尿病病史 强调所有因素都不能抵消rtPA的整体益处,2008年欧洲缺血性卒中及短暂性脑缺血发作治疗指南,rt-PA溶栓治疗后HT的危险因素,对于继发性脑出血的补充,溶栓继发的症状型颅内出血多发生在最初的4小时内 溶栓36小时后，继发溶栓出血的可能极低(ECASS 显示SICH大多发生在1236小时） 自

14、发性出血转化发生率约为5,2007年美国成人缺血性卒中早期治疗指南 -美国心脏病协会、美国卒中协会卒中委员会,提要,溶栓后出血转化(HT)的机制,分类及其对预后的影响 溶栓后出血转化的风险分析和预估 溶栓后出血的治疗措施 标准化溶栓,降低出血风险,HT的处理(2010年指南）,无症状性HT的预后与无HT相比无差异。目前尚缺乏对其处理的研究证据； 缺乏sICH后怎样处理和何时重新使用抗栓药物的高质量研究证据。,中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010. 中华神经科杂志，2010，43（2）：146-153,推荐： 无症状性出血性转化者暂时无特殊治疗建议（D级证据，级推荐） 症状性出血性转化按脑出血处

15、理。首先应停用抗血栓治疗（C级证据，I级推荐），可以经验性使用凝血因子和血小板输注（ D级证据，IV级推荐） 发生出血性转化又有血栓高危的患者，建议病情稳定后710d开始抗栓治疗。,sICH治疗方案的影响因素,血肿扩大 凝血异常 血压和血流动力学的管理 颅内压 血糖,发热的管理 癫痫的管理 镇静剂的应用 肺部组织 消化道、营养组织 感染的监控和管理 其他并发症,气道和给氧,并非所有病人都要吸氧（II级推荐，B级证据）,血氧饱和度92%或血气分析提示缺氧应给予吸氧 需要插管：病人意识水平减退或脑干损伤征象提示需积极的气道管理（I级推荐，D级证据） 插管指征是PO260mmHg 或 PCO250m

16、mHg，或者无氧合问题的明显呼吸困难。 软气管一般维持不超过2周。长时间昏迷或肺部并发症病人在2周后应进行气管切开。 不推荐常规高压氧治疗（II级推荐，B级证据）,脑水肿与颅内压增高的管理,头位抬高30度、避免头颈部过度扭曲 保持安静，避免引起ICP增高的其他因素:激动、用力、发热、癫痫发作、呼吸道不畅、咳嗽、便秘 等 内科药物治疗：甘露醇、速尿（呋喃苯胺酸）、甘油果糖和人体白蛋白等 皮质类固醇激素可减轻脑水肿，但易带来继发感染、诱发高血糖与应激性溃疡。临床系统评价表明，皮质类固醇不能明显提高脑卒中患者的存活率 开颅减压术（如去骨瓣减压术）能降低 ICP增高 减少糖水的补液（0.9%的氯化钠）

17、？,Jens Minnerup and Wolf-Rdiger Schbitz: Multifunctional Actions of Approved and Candidate Stoke Drugs. Neurotherapeutics 2009，6：1,显著减少梗死后脑水肿， 血管内作用如减少血栓物质的粘附和改善红细胞灌注（an improved erythrocyte perfusion) 提供和补充神经细胞膜的脂肪酸，有利于细胞修复 抗炎 与溶栓治疗联合，可以改善微血管血液动力,动物实验证明： 人血白蛋白（Albumin)治疗的多生物学和分子学机制,The ALIAS (Album

18、in in Acute Stroke) Pilot TrialA Dose-Escalation and Safety Study of Albumin Therapy for Acute Ischemic StrokeI: Physiological Responses and Safety Results,Myron D. Ginsberg, MD; Michael D. Hill, MD, MSc; Yuko Y. Palesch, PhD; Stroke. 2006;37:2100,Phase : Until to 2010,A multiple-tier, open-label, d

19、ose-escalation design. Six ALB dose tiers were used: 0.34 g ALB/kg; 0.68; 1.03; 1.37; 1.71; and 2.05. Subjects with acute ischemic stroke (NIH Stroke Scale 6 Two patient subgroups were entered into the trial: (1) subjects who received standard-of-care intravenous tissue plasminogen activator (tPA) a

20、s well as ALB; and (2) subjects who did not receive tPA. received a 2-hour infusion of 25% human albumin (ALB) beginning within 16 hours of stroke onset. Neurologic and cardiac function was sequentially monitored. At 3 months, the NIHSS, modified Rankin Scale, and Barthel Index were measured,Myron D

21、. Ginsberg, MD; Michael D. Hill, MD, MSc; Yuko Y. Palesch, PhD; Stroke. 2006;37:2100,Results,82 例(平均年龄65岁)在卒中发生后7.83.4小时接受治疗. 其中，42例接受r-tPA静脉溶栓治疗. 剂量相关的血浆白蛋白水平增加和轻度血浆稀释最大高峰出现在4 to 12 ALB治疗24小时后，年龄相关血浆脑钠素水平（brain natriuretic peptide）增加，但是没有增加心脏相关意外事件的发生. 与ALB相关肺水肿事件13.4%，需要少量利尿剂治疗.其中1例发生在r-tPA静脉溶栓治疗组

22、,Myron D. Ginsberg, MD; Michael D. Hill, MD, MSc; Yuko Y. Palesch, PhD; Stroke. 2006;37:2100,Conclusions,Twenty-five percent human albumin in doses ranging up to 2.05 g/kg was tolerated by patients with acute ischemic stroke without major dose-limiting complications. tPA therapy did not affect the s

23、afety profile of ALB. The companion article presents neurologic outcome data and efficacy analysis in these subjects.,Myron D. Ginsberg, MD; Michael D. Hill, MD, MSc; Yuko Y. Palesch, PhD; Stroke. 2006;37:2100,临床系统评价（2007年）纳入了3项随机对照试验DECIMAL、DESTINY、 HAMLET，共93例发病48小时内的恶性大脑中动脉梗死患者）结果提示 患者术后1年手术组改良Ra

24、nkin评分（mRS）小于或等于4分的患者比例较对照组显著增加（75% VS 24%，ARR 51%，95%CI 3469，NNT=2），生存率显著增加（78% VS 29%） 手术组mRS小于（或等于）3分的患者亦有增加（43% VS 21%，ARR 23%, 95%CI 541，NNT=4）； 荟萃分析的结论提示48小时内开颅减压术可以减少重症脑梗死患者的死亡和残疾。,2007年美国AHA/ASA缺血性卒中早期治疗指南 对血压急剧升高者应积极治疗,目标为24小时内血压降低15%,一般认为,当收缩压220 mmHg或平均血压120 mmHg时,应给予降压治疗 对适合rtPA溶栓且存在高血压的

25、患者,治疗前应使血压控制在185 mmHg/110 mmHg,并在溶栓后至少24小时内将血压平稳控制在180 mmHg/105 mmHg水平以下。 由于卒中后溶栓时间窗很短,很多存在持续高血压(高于建议水平)的患者不宜进行静脉r-tPA溶栓;,各国指南对溶栓血压的规定,2008年欧洲缺血性卒中及短暂性脑缺血发作治疗指南 溶栓前将血压控制185/110mmHg (类证据，优良实践） 溶栓后首个24h内将血压控制185/110mmHg 2009年欧洲缺血性卒中及短暂性脑缺血发作治疗指南更新 溶栓前将血压控制于185/110mmHg(类证据，优良临床实践)。 中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010:

26、溶栓前血压应控制在收缩压180mmHg,或舒张压100mmHg（C级证据，I级推荐）,降压药物：首选静脉给药 拉贝洛尔或艾司洛尔(beta blockers) 尼卡地平(calcium channel blocker) 依那普利(ACE inhibitor) 非诺多泮(dopamine agonist) 最好避免硝普钠 能同时增加ICP，降低MAP, 严重降低CPP,血糖管理流程图,提要,溶栓后出血转化(HT)的机制,分类及其对预后的影响 溶栓后出血转化的风险分析和预估 溶栓后出血的治疗措施 标准化溶栓,降低出血风险,卒中早期溶栓治疗的成功来源,rT-PA,时间,规范,A.溶栓药物选择,rT-

27、PA的使用剂量和方法,标准剂量： 剂量：0.9mg/kg (最大剂量为90mg)， 总量10%推注，1-2分钟以上推完， 余量大于60分钟点滴完。,重视体重计量方法,缩短院内时间延误是当务之急,B.院内急救AIS的“黄金1小时”,NINDS NIH website. Stroke proceedings. Latest update 2008.,NINDS NIH网站 . Stroke proceedings. Latest update 2008.,时间就是大脑, Time is brain.,ECASS 3: Symptomatic Intracranial Hemorrhage,The

28、incidence of symptomatic intracranial hemorrhage appeared to be independent of previous antiplatelet drug use (P = .962) and time from onset of symptoms to treatment (P = .761), but not of age dichotomized at 65 years (P = .004).,各国指南一致推荐:发病3h和3-4.5h内静脉溶栓,2007 ASA/AHA 和 2008 ESO：发病3小时内缺血性卒中患者，静脉应用rt

29、-PA(0.9mg/kg，最大剂量90mg)，其10剂量推注，余量持续60分钟输注完（I类证据，A级推荐） 2008 ESO update：推荐在缺血性卒中症状发作4.5小时内给予静脉rt-PA(0.9mg/ Kg,最大剂量90mg)，其中10%静脉注射，剩余药物60分钟静脉点滴(I级推荐, A级证据)。 2009 ASA/AHA update:卒中后34.5小时内用rt-PA溶栓治疗应该在合适的病人中实施。（I类建议，B级证据） 2010中国指南:对缺血性脑卒中发病3h内（I级推荐，A级证据）和34.5h（I级推荐，B级证据）的患者，应根据适应症严格筛选患者，尽快静脉给予rt-PA溶栓治疗。

30、,2005 Guidelines Update-1,有神经系统体征的缺血性卒中 神经系统体征不会自然消失的 神经系统体征不是小而孤立的 除外蛛网膜下腔出血 发病3小时 在3小时内没有外伤和其他卒中 在3小时内没有心肌梗死 在21天前没有胃肠道和泌尿系出血 在14天前没有外科手术史 在7天前没有动脉穿刺术 没有颅内出血病史 血压没有超过180/110mmHg,2005 Guidelines Update-2,没有外伤出血的证据 没有使用抗凝剂 INR=10万mm3 血糖浓度=50 mg/dL (2.7 mmol/L) 没有脑损害继发性癫痫的病史 CT没有显示1/3大脑半球的梗死灶 病人或家属知道

31、治疗可能带来的危险和益处 知情同意:向家属及患者交代治疗的目的、可能的效果，以及溶栓后出血并发症、血管再闭塞可能,并签字。,Guidelines for the Early Management of Patients With Ischemic Stroke 2005 Guidelines Update A Scientific Statement From the Stroke Council of the American Heart Association/American Stroke Association Harold Adams, MD, FAHA; Robert Adams,

32、 MS, MD, FAHA; Gregory Del Zoppo, MD, MS, FAHA,C.脑卒中早期诊断技术应用的建议,应对卒中患者进行全面评估，包括病史、一般体检和神经系统查体及影像学和实验室检查（I级推荐，B级证据） 在进行静脉rt-PA溶栓或其它再通等治疗前，应进行常规CT平扫检查，有条件且时间允许时可考虑MRI-DWI检查（I级推荐，A级证据） 多模式 CT 或MRI 可以提供更多信息，改善卒中的诊治（级推荐，D级证据）。但对于症状出现时间窗内(4.5小时)者，不能因血管病变检查而延误溶栓治疗（级推荐，C级证据）,脑梗死超早期的颅脑CT表现,局部或半球的脑肿胀(脑沟结构模糊)

33、皮层下灰白质界限不清 豆状核轻微的受损害，结构模糊 大脑中动脉区略低密度 大脑中动脉区典型低密度 大脑中动脉异常密度显影,R von Kummer, L Bozzao, C Manelfe et al. Springer-Verlag, Berlin, 1995,局部或半球的脑肿胀溶栓前后的对比,3小时,24小时,部分脑皮质、岛叶外侧缘和豆状核灰白质界限消失和脑沟变浅,大脑二级动脉异常密度显影,头颅CT排除梗塞范围大的征象（明显的占位效应伴中线移位；急性低密度灶或脑沟消失MCA供血区1/3) 头颅CT排除颅内出血，颅内肿瘤，动静脉畸形，蛛网膜下腔出血,溶栓不宜！,D.对血压的要求和处理,溶栓前

34、血压目标：收缩压185或舒张压110 首选：拉贝洛尔10-20mg/1-2 min，每10 min可重复或加倍使用，最大剂量300 mg。 尼卡地平5 mg/h静滴，每5 min增加2.5mg/h 直至最大剂量15 mg/h，如血压还未控制，再考虑用硝普纳 如血压未降低或不能维持在预期水平,则不宜进行溶栓 溶栓治疗同时要检测血压达标 (140/90mmHg),E. 减少继发性脑出血的诱发因素,年龄应该25分或昏迷为禁忌 血液学检查:凝血功能相关指标正常 溶栓后24小时内不用抗血小板药物和抗凝药物,开放肘正中静脉两条输液通道，静脉留置针；切忌为取血化验反复穿刺 密切监测血压 溶栓后24小时尽量避免中心静脉置管和动脉穿刺 溶栓后24小时尽量避免留置鼻饲管 溶栓时或结束后30分钟内尽量避免留置导尿管,几点体会,应用rt-PA溶栓下列情况，停止输注并复查头颅CT,过敏反应： 显著的低血压,血管性水肿导致部分气道梗阻约1.3发生舌源性水肿服用A