全能的吡格列酮.ppt

1、吡格列酮的降糖及降糖外作用,市场五部,理想的口服降糖药,减轻胰岛素抵抗，保护细胞功能 纠正高血糖和预防微血管并发症 改善心血管危险因素和预防大血管并发症,国外口服降糖药市场概况,根据2006年3月美国波士顿的投资研讨会上SG Cowen Securities Corporation分析家所作的报告,2005年口服降糖药世界范围总销售额为88亿美元。 其中噻唑烷二酮类药物总销售额达到36亿美元,磺脲类药物总销售额达到15亿美元,其它类别药物（如胰岛素）总销售额37亿美元。,作为销售额最大的噻唑烷二酮类产品，罗格列酮和吡格列酮，最早于1999年上市，目前在全球口服降糖药市场已经分别列于第一、第二的

2、位置,胰岛素增敏剂: 噻唑烷二酮类 曲格列酮因其肝脏毒性已被英国、美国、日本撤销使用。 罗格列酮于1995年5月在美国获FDA 批准。2007年 7月30日FDA投票认为：目前数据提示,治疗2型糖尿病的药物罗格列酮可能与某些心血管缺血性事件危险相关。 吡格列酮的降血糖作用与罗格列酮无显著差异 ，但在降血脂方面优于罗格列酮 。该药于1999年7月获美国FDA 批准进人美国市场,目前全球应用最广泛的是吡格列酮,盐酸吡格列酮适用于型糖尿病患者的血糖控制，以其独特的作用机理区别于目前市场上的所有糖尿病治疗药物，它是通过增强机体对自身胰岛素的敏感性来达到控制血糖的作用，不刺激胰脏，副作用小，对治疗型糖尿

3、病疗效优良，是一种极有前途的口服降糖药。,作用机制 与核受体过氧化物酶增殖活化受体(PPAR) 结合， 增强某些特定基因的转录，可降糖、降压、改善脂紊乱、降低血胰岛水平、提高胰岛素敏感性、减轻胰岛素抵抗而不增加体重 。,激活PPAR增加胰岛素的活性,PPAR,RXR,PPAR激活剂,基因转录,蛋白合成,视黄酸,增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放,Adapted from Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11S19.,吡格列酮的临床疗效:,降低血糖 改善高血压 改善高血脂 改善胰岛素抵抗 预防心血管疾病 改善内皮功能

4、障碍 治疗多囊卵巢综合症 治疗肾脏血管并发症,1.高血糖,降低血浆游离脂肪酸含量,吡格列酮降糖方案,单独应用 每天一次，15mg Qd 最大剂量：45mg Qd 联合用药 2型糖尿病患者经二甲双胍、磺脲类或胰岛素治疗不能达到血糖控制目标时，加用吡格列酮可显著改善高血糖。,吡格列酮呈剂量依赖性地降低血糖,Aronoff S,et al.Diabetes Care.2000;23:1605-1611.,n=408, P0.05vs. baseline,与磺脲类药物联合治疗糖尿病 可显著改善SU继发失效患者的血糖 与二甲双胍联合治疗糖尿病 二甲双胍的主要作用部位是肝脏，而吡格列酮则是骨骼肌和脂肪组织

5、，两者合用显示良好的效果 与胰岛素联合治疗糖尿病 进一步降低血糖的同时，减少外源性胰岛素的用量,吡格列酮与其他药物联合治疗糖尿病,联合吡格列酮：降糖效果显著,Einhorn D, et al .Clin Ther 2000 Dec;22(12):1395-409 Kipnes MS,et al. Am J Med 2001 Jul;111(1):10-7 Rosenstock J,et al. Int J Clin Pract 2002 May;56(4);251-7,吡格列酮的临床疗效:,降低血糖 改善高血压 改善高血脂 改善胰岛素抵抗 预防心血管疾病 改善内皮功能障碍 治疗多囊卵巢综合症

6、治疗肾脏血管并发症,2.高血压胰岛素敏感性和收缩压的影响,24小时收缩压变化(mmHg),胰岛素敏感性变化(mg/(kgmin),Raji: Diabetes Care, Volume 26(1).January 2003.172-178,吡格列酮对血压的作用,Median BP (mmHg),吡格列酮,安慰剂,6,5,4,3,2,1,0,收缩压,舒张压,吡格列酮,安慰剂,3.0 mmHgP = 0.033,1.0 mmHg P = 0.133,0.0,active-,TDZ降低高血压病人的收缩压和舒张压,TDZ对24小时动态血压的影响,Adapted from St

7、 John Sutton M, et al. Diabetes Care 2002; 25:20582064.,收缩压,舒张压,与格列苯脲相比，24小时动态血压的变化(mm Hg),3,2,1,0,1,2,3,4,TZD (8 mg/day) n = 63,格列苯脲 (mean 10.5 mg/day) n = 66,5,n = 203, 52 weeks * P 0.05 compared with glyburide,*,*,Error bars = SD,TZD ：2型糖尿病治疗超过52周对血压的影响,吡格列酮的临床疗效:,降低血糖 改善高血压 改善高血脂 改善胰岛素抵抗 预防心血管疾病

8、 改善内皮功能障碍 治疗多囊卵巢综合症 治疗肾脏血管并发症,.高血脂糖尿病血脂障碍特征为多种脂蛋白异常,增加 甘油三酸酯 VLDL LDL and Small Dense LDL 载脂蛋白 B,降低 HDL 载脂蛋白 A-I,吡格列酮治疗靶向部位 PPAR- and 受体,PPAR- 主要分布在 脂肪组织 负责 葡萄糖代谢及少部分的 脂类代谢。 PPAR- 主要分布在 肝脏和肌肉 负责 脂类代谢。PPAR- 对于脂蛋白代谢 的调控，是一個很重要的转录因子 。 治疗重点： 吡格列酮 可以活化 PPAR-及 PPAR-,TZDs PPAR ,脂肪细胞 体积和分布,脂肪细胞性 细胞因子的产生,FFA

9、代谢,FFA,改善胰岛素 信号转导,增加对 葡萄糖的摄取,改善胰岛 细胞功能,增加肝和周围组织对胰岛素的敏感性,改善糖代谢,吡格列酮对脂质中枢的影响单一联合治疗研究,* p 0.05 from baseline and placebo,Goeke, B., Exp Clin Endocrinol Diabetes 108 (2000) Suppl 2,单一治疗改善血脂,n197，治疗16周,Rosenblatt S et al. Coron Artery Dis 2001 Aug;12(5):413-23,吡格列酮单一疗法在终点脂质变化,*p 0.05 vs placebo,Baseline

10、(mmol/L):,3.78,3.35,3.04,1.03,1.02,5.82,5.75,4.52,0,3.2,5.1,-14.8,3.2,15.8,4.8,1.8,-20,-15,-10,-5,0,5,10,15,20,Triglycerides,Total,cholesterol,HDL-,cholesterol,LDL-,cholesterol,Change from baseline,at 16 weeks (%),placebo (n=96),Pioglitazone 30 mg (n=11),*,*,Schneider R. et al, Diabetes 48 (Suppl 1)

11、: A106, 1999 Takeda Pharmaceuticals America Inc., Data on file Study 026.,*p 0.05 vs baseline p 0.05 vs placebo,2.92,3.28,3.20,1.98,1.11,5.55,5.48,2.93,吡格列酮联合磺脲类在终点脂质变化,Baseline (mmol/L):,Schneider R. et al, Diabetes 48 (Suppl 1): A106, 1999 Hanefeld, M. et al, Exp Clin Endocrinol Diabetes 108 (2000

12、) Suppl 2,*p 0.05 vs baseline +p 0.05 vs placebo,3.39,3.09,3.06,1.11,1.09,5.51,5.49,3.37,吡格列酮联合二甲双胍在终点脂质变化,Baseline (mmol/L):,Einhorn D et al., Clin Ther; Vol 22 12, 2000 Hanefeld, M. et al, Exp Clin Endocrinol Diabetes 108 (2000) Suppl 2,Takeda Pharmaceuticals America Inc., Data on file Study 014.,

13、*p 0.05 vs placebo,2.74,3.15,3.39,1.11,1.11,5.37,5.54,2.96,吡格列酮联合胰岛素在终点脂质变化,Baseline (mmol/L):,placebo + insulin (n=187),Pioglitazone 30 mg + insulin (n=188),*,*,Miyazaki Y et al. Diabetes 2000;49(SI);A117.,吡格列酮对血糖控制和游离脂肪酸的影响,Type 2 Diabetic Patients on Combination Therapy Pioglitazone 45 mg o.d. +

14、SU for 4 months,吡格列酮的临床疗效:,降低血糖 改善高血压 改善高血脂 改善胰岛素抵抗 预防心血管疾病 改善内皮功能障碍 治疗多囊卵巢综合症 治疗肾脏血管并发症,4. 胰岛素抵抗 空腹胰岛素、 C-肽、胰岛素原 口服葡萄糖耐量试验,胰岛素分泌:从基础值到最后测量值的改变量,空腹胰岛素 (IU/ml),C-肽 (ng/mL),32,33裂解胰岛素原 (pmol/l),吡格列酮-二甲双胍: p = 0.512,吡格列酮-二甲双胍: p = 0.216,吡格列酮-二甲双胍: p 0.001,(16.6%),(-2.1%),(-5.3%),(2.7%),(-30.2%),(-34.2%

15、),-7.2,-6.6,-8,-6,-4,-2,0,2,OGTT：从基础值到治疗第52周时的曲线下面积改变,吡格列酮 磺脲类: p 0.001,吡格列酮 磺脲类: p 0.001,葡萄糖(mmol*h/L),胰岛素 (IU*h/mL),吡格列酮的临床疗效:,降低血糖 改善高血压 改善高血脂 改善胰岛素抵抗 预防心血管疾病 改善内皮功能障碍 治疗多囊卵巢综合症 治疗肾脏血管并发症,5. 心血管疾病 炎症与心血管危险,相关的心血管危险,动脉硬化症：一种炎症性疾病,斑块破裂 ?,sdLDL,sdLDL,ox-LDL,单核细胞,化学趋化,m,f,O2,泡沫细胞,分化,脂纹,复合性 (易受损的) 斑块,

16、血管腔,动脉壁,内皮细胞,炎症性 细胞因子, IL-6, TNFa,ROS,炎症指标, CRP, sVCAM,MMP-9,-,平滑肌细胞移行,MCP-1,PPAR-r抑制动脉粥样硬化的机制 降低炎症反应 抑制单核细胞/巨嗜细胞的移行 抑制单核细胞/巨嗜细胞的炎症作用 巨嗜细胞和VSMC的MMP产生减少 VSMC生长和移行下降 血管紧张素原减少 内皮细胞功能改善,非经典心血管疾病危险因素 胰岛素抵抗增加斑块破和血栓的风险,从而导致心肌梗死,Kuller LH, et al. Am J Epidemiol 1996; 144:537547. Ridker PM, et al. N Engl J M

17、ed 1997; 336:973979. Liuzzo G, et al. N Engl J Med 1994; 331:417424. Pradhan AD, et al. JAMA 2001; 286:327334. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2002; 347:1557-1565.,C反应蛋白(CRP)的重要性,是心血管疾病的危险因素 预测未来的心肌梗死 预测不稳定性心绞痛的不良临床结局 预测2型糖尿病进展的危险因素 CRP较LDL预测心血管疾病事件的危险的预测能力更强 炎症的标志,C-反应蛋白对心血管风险的预测能力比LDL-C强,吡格列酮能抑制C-反

18、应蛋白试验3个月: 30mg/天,Satoh N et al. Diabetes Care 26:24932499, 2003,* P 0.05; * P 0.01.,试验6个月: 30mg/天,Hiroyuki Takase;etal. Metabolism cinical and Experimental. 2007; 56:559-564,Pio:吡格列酮 Vog: 伏格列波糖,吡格列酮显著抑制CRP与伏格列波糖比较,*P 0.05 vs pioglitazone Pio:吡格列酮 Vog: 伏格列波糖,Hiroyuki Takase;etal. Metabolism cinical a

19、nd Experimental. 2007; 56:559-564,脂联素,从脂肪细胞中释放出来， 脂联素在代谢 综合征的肥胖患者、 2型糖尿病和冠心病患者中呈低水平。 脂联素迅速堆积在受损动脉的内皮下，似乎是起保护作用，也许是抑制血管炎症。,吡格列酮在2型糖尿病 患者血浆脂联素的作用,*P 0.001,0,10,20,30,40,50,60,*,脂联素(g/mL),基线,16 周 吡格列酮,Bajaj M. et al. Diabetes. 2003:52(suppl 1):A139,结缔组织增殖因子,结缔组织增殖因子通过刺激血管平滑肌细胞以及细胞外基质的生成，诱导血管平滑肌细胞中MP-2酶

20、的表达以及细胞死亡，促使动脉硬化斑块失稳破裂，从而加速动脉粥样硬化。,吡格列酮能抑制结缔组织增殖因子试验3个月: 20mg/天,*P 0.05 vs Regular chow #P 0.05 vs High-fat diet,RryanA.Game, etal. Atherosclerosis. 2007; 192: 85-91,吡格列酮通过以下途径调节血管壁疾病:,降低 C-反应蛋白 抑制平滑肌细胞增殖 抑制细胞迁移 减少血管炎症 抑制结缔组织增殖因子mRNA表达,吡格列酮的临床疗效:,降低血糖 改善高血压 改善高血脂 改善胰岛素抵抗 预防心血管疾病 改善内皮功能障碍 治疗多囊卵巢综合症 治

21、疗肾脏血管并发症,. 内皮功能障碍,内皮功能障碍表现 内皮细胞：G摄取、利用，内皮分泌和舒缩功能紊乱。 血管内皮细胞异常是动脉粥样硬化的重要启动因素。,2.0,4.0,6.0,8.0,10.0,治疗前,治疗后,血 管 舒 张 幅 度 （%）,*P0.01,评价内皮功能的指标: 内皮依赖性血管舒张幅度(FMD),吡格列酮治疗4月后，伴IGT的MS患者内皮功能明显升高,n=22,吡格列酮治疗的临床特性,Tx：吡格列酮 * P 0.05 ，* P 0.01，* P 0.001 显著性差异指标： 稳定状态血糖(SSPG)、内皮功能依赖性舒张(FMD)、糖化血红蛋白(Hb A1c) Masaaki Su

22、zuki,etal.Diabetes Rearch and Clinical Practice.2007;76:12-17,稳态血糖(SSPG)与内皮功能依赖性舒张(FMD),A:稳态血糖浓度(胰岛素浓度的平均值) B:内皮功能依赖性舒张 C:稳态血糖与内皮功能依赖性舒张的关系(反比例),Takeshi Horio, etal. AJH. 2005; 18: 1626-1630,吡格列酮的临床疗效:,降低血糖 改善高血压 改善高血脂 改善胰岛素抵抗 预防心血管疾病 改善内皮功能障碍 治疗多囊卵巢综合症 治疗肾脏血管并发症,. 多囊卵巢综合症（） 吡格列酮对PCOS妇女中雄激素增多症和排卵功能障

23、碍的疗效,随机、双盲、安慰剂对照试验 40例欧洲PCOS妇女随机分为吡格列酮组 (30 mg/日) 或安慰剂组，治疗期共3个月主要结果 吡格列酮治疗使胰岛素敏感性显著增高 吡格列酮使血清SHBG水平升高，从而使游离雄激素指数降低 吡格列酮组有41.2%妇女恢复正常的每月排卵，而安慰剂组则仅有5.6%恢复排卵（P0.02）,Brettenthaler N, et al. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:3835-40,对PCOS妇女排卵率的效应 多中心随机安慰剂对照试验,Azziz R, et al. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:1626-1632,吡格列酮的临床疗效:,降低血糖 改善高血压 改善高血脂 改善胰岛素抵抗 预防心血管疾病 改善内皮功能障碍 治疗多囊卵巢综合症 治疗肾脏血管并发症,8. 肾脏血管并发症,高蛋白饮食会引起硝基酪氨酸的累积，导致主动脉内NADPH氧化酶的mRNA表达，诱导动脉内一氧化氮合酶增强，呈现出肾病以及内皮功能障碍。 吡格列酮可以减少硝基酪氨酸，从而改善肾病损伤，减少肾血管并发症。,吡格列酮可使尿蛋白分泌减少,LSP：瘦型低蛋白饮食 OSP：肥胖型低蛋白饮食 OHP：肥胖高蛋白饮食,a P 0.05 vs OHP. b P 0.05 vs OSP,Minor