原发性系统性小血管炎.ppt

1、原发性系统性小血管炎,内容,基本概念 发病情况 病因和发病机理 临床表现 实验室检查 ANCA相关小血管炎诊断标准 治疗,Systemic vasculitis,以血管壁的炎症和纤维素样坏死为病理特征的一组疾病,原发性,继发性,继发于其他疾病：感染、类风湿、SLE等,目前病因不明者,1994年Chapel Hill血管炎分类命名会议,大血管炎,中等血管炎,小血管炎,系统性血管炎命名分类（Chapel Hill， 1994）,大血管 巨细胞（颞）动脉炎 Takayasu动脉炎 中血管 结节性多动脉炎（经典型结节性多动脉炎） Kawasaki 病 小血管 韦格纳肉芽肿病（Wegeners gran

2、ulomatosis, WG） 变应性肉芽肿性血管炎（Churg-Strauss syndrome, CSS） 显微镜下型多血管炎（Microscopic polyangiitis, MPA） 过敏性紫癜 原发性冷球蛋白血症性血管炎 皮肤白细胞碎裂性血管炎 Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192,与抗中性粒细胞胞浆抗体（Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA）密切相关又名ANCA相关小血管炎（ANCA-associated vascultis),韦格纳肉芽肿病 显微镜下型多血管炎 变应性肉

3、芽肿性血管炎,Wegeners granulomatosis,Granulomatous inflammation involving the respiratory tract, and necrotizing vasculitis affecting small to medium-sized vessel. Necrotizing GN is common.,Triology for typical WG,Upper respiratory tract Lung Kidney,Microscopic polyangiitis,Necrotizing vasculitis, with fe

4、w or no immune deposits, affecting small vessel (eg. capillary, venules, arterioles).,Without evidence of granulomatous inflammation,Typical MPA,Lung Pulmonary hemorrhage or interstitial fibrosis Kidney Necrotizing and crescentic GN,pulmonary-renal syndrome,Churg-Strauss syndrome,Eosinophil-rich and

5、 granulomatous inflammation involving the respiratory tract, and necrotizing vasculitis affecting small to medium-sized vessels, and associated with asthma and eosinophilia.,Very rare in China,基本概念 发病情况 病因和发病机理 临床表现 实验室检查 ANCA相关小血管炎诊断标准 治疗,ANCA 相关小血管炎,西方国家常见的自身免疫性疾病 英国：发病率仅次于Rheumatoid arthritis 我国发

6、病率不清 80年代认识不足 90年代后期逐年增加 本科室近3年诊断600例,Xin G, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62. Wang Y, et al. Exp Gerontol 2004;39:1401-1405,认识水平提高 方法学的改进,我国ANCA相关小血管炎的特点,疾病构成 WG: 87/426（20.4%） MPA: 337/426 （79.1%） CSS: 2/426 （0.5%） ANCA的靶抗原 84% 识别MPO或PR3 MPO:PR3=213:32（6.7:1),Xin G, et al. Clin Di

7、agn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62 Wang Y, et al. Exp Gerontol 2004;39:1401-1405 Chen M, et al. Postgrad Med J 2005;81:723-727,WG: 89 cases（ACRChapel Hill consensus） pANCA/MPO: 54/ 89 (60.7%) cANCA/PR3: 34/89 (38.2%) WG：MPO vs. PR3 Anti-MPO (+) 肾脏慢性病变的程度重 细胞新月体较少 间质纤维化和肾小管萎缩更广泛,Chen et al. Kidney I

8、nt 2005;68:2225-2229 Chen M, et al. NDT 2007;22(1):139-45,我国ANCA相关小血管炎的特点,误漏诊现象严重 发病至ANCA检测的时间 均数237.6 （3-1460）天 中位数 60天 23.2% 为 30 天内确诊 11.0%确诊需要1年 肾、肺最常受累,Xin G, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62 Wang Y, et al. Experimental Gerontology 2004;39:1401-1405 Chen M, et al. Postgrad Med

9、J 2005;81:723-727,基本概念 发病情况 病因和发病机理 临床表现 实验室检查 ANCA相关小血管炎诊断标准 治疗,病因学（etiology）,病因不清 家族聚集倾向 感染 金黄色葡萄球菌，WG携带者复发率高8倍 环境因素 硅 药物 丙基硫氧嘧啶 肼苯哒嗪,Pathogenesis,体液免疫 ANCA NeutrophilANCA内皮细胞 AECA T细胞的作用 肉芽肿形成 Th1/Th2转换？,Autoimmune disease,Th1/Th2参与病理反应过程示意图,APC,Th0,Th1,Th2,B,B,Mac,Mac,IgG1,IgG3,IgG4,?,IL-4,IL-12

10、,IFN-,IFN-,TNF,IL-4,基本概念 发病情况 病因和发病机理 临床表现 实验室检查 ANCA相关小血管炎诊断标准 治疗,肺受累的表现,咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困难 胸片 阴影、结节和空洞 易误诊为感染、肿瘤和结核 弥漫性肺泡毛细血管炎 肺大出血,韩xx，M/61。病史2个月，发烧、乏力、体重下降10kg。关节肌肉痛、咯血。咽鼓管炎7年。被疑为“肺结核”、“肺癌”或“肺转移癌”,韩xx，M/61。发现蛋白尿+，血尿+。肾功能正常。 C-ANCA/PR3-ANCA阳性。诊为“WG”，予Pred40mg/d x 2周,治疗前,治疗2周后,肺活检-肉芽肿形成,赵xx，F/43,入院前3周诊

11、为“肺炎”， 多种抗菌素无效,入院当天大咯血 出现型呼衰,经MP冲击治疗后3周,曹xx，F/17，贫血3年，痰中带血、皮疹。诊为“缺铁性贫血”和“肺间质纤维化”。P-ANCA/MPO-ANCA阳性,治疗前 双下肺毛玻璃样改变,治疗60天后,F/68，病史4个月，发烧、咳嗽、痰中带血。诊为“支扩”、“肺间质纤维化”,头颈部受累的表现,眼 色素膜炎、结膜炎等 “红眼病”、畏光流泪、视力下降 耳 耳鸣，听力下降 鼻 鼻炎，副鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大 脓性或血性分泌物，鼻出血 咽喉 咽鼓管炎，声门下狭窄 耳痛，呼吸困难，声音嘶哑,胡xx，M/31，”WG”12年,鼻窦中大量 软组织填充,胡xx，M/3

12、1，”WG”12年，“声门下狭窄”,声门下气管内纤维组织形成，气道狭窄,听力图,左耳聋、右 耳高频区听 力下降,眼受累表现为“红眼病”,小血管炎肾损害临床表现,血尿、蛋白尿 急性肾衰竭 可缓慢发生 可为急进性肾炎 多为非少尿性,小血管炎肾损害病理检查,免疫病理和电镜微量或阴性 光镜 肾小球 袢坏死 新月体，多新旧不等 肾小动脉 10%-50%可有小动脉纤维素样坏死 肾间质-小管 炎症，偶件肉芽肿样病变,局灶节段纤维素样坏死,肉芽肿形成,新月体形成,肾脏小动脉纤维素样坏死,中等动脉纤维素样坏死（肾脏弓状动脉和小叶间动脉）,小管间质炎,其他脏器受累,外周神经系统 多发性单神经炎 感觉过敏、迟钝 关

13、节肌肉痛 皮肤-皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑 消化道-食道炎，溃疡，出血 前列腺炎，睾丸炎,外周神经炎和肌肉萎缩,正常腓肠神经x200,腓肠神经内小动脉炎x200,有髓神经纤维变性、崩解x400,正常腓肠神经x400,基本概念 发病情况 病因和发病机理 临床表现 实验室检查 ANCA相关小血管炎诊断标准 治疗,实验室检查,一般指标 ESR多增快，甚至大于100mm/h CRP（+） Hb低，WBC和PLT高 特异性指标-ANCA 诊断，指导治疗，判断复发,抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）,以中性粒细胞和单核细胞胞浆成份为特异性靶抗原的自身抗体 可存在某些小血管炎病人血清中,背景,1982年

14、 Davies等首次报道 1985年 van der Woude等发现ANCA和WG相关 1987年 Savage等发现ANCA和MPA相关 1988年 Falk和Jennette发现部分少免疫复合物 型坏死性肾炎血清可测到ANCA,ANCA的发现是人类对血管炎认识的重要里程碑,Significance of ANCA,ANCA是某些小血管炎的特异性血清学标志 ANCA滴度变化与病情相关,诊断小血管炎 判断活动性 估计复发,ANCA检测方法,1. 间接免疫荧光法 Indirect immunofluorescence， IIF 2. 抗原特异性的酶联免疫吸附 Antigen specific

15、enzyme linked immunosorbance assay (ELISA),1. Indirect immunofluorescence,胞浆内呈粗大颗粒，不均匀分布 靶抗原主要为蛋白酶3（proteinase 3, PR3）,常见的两种荧光模式,胞浆型(cytoplasmic ANCA, cANCA),荧光沿细胞核周围呈线状分布 靶抗原主要为髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）,环核型(peri-nuclear ANCA, pANCA),ANCA检测方法,2. Antigen specific ELISA 可区分不同靶抗原， 特异性好，灵敏度高，是检测ANCA的主

16、要手段,已知的ANCA靶抗原,ANCA检测方法,IIF法 cANCA-WG pANCA-MPA，CSS 抗原特异性ELISA法 抗PR3抗体-WG 抗MPO抗体MPA，CSS,cANCA和抗PR3抗体同时阳性,Hagen et al. Kidney Int 1998;53:743,IIF+ELISA,pANCA和抗MPO抗体同时阳性,诊断ANCA相关小血管炎的特异性达99%,或,伯明翰血管炎活动性评分(BVAS),基本概念 发病情况 病因和发病机理 临床表现 实验室检查 ANCA相关小血管炎的诊断 治疗,临床应怀疑ANCA相关小血管炎,中老年，消耗性全身炎症反应 多系统受累 肺肾综合征 久治不

17、愈的肺炎 不明原因的贫血 ESR快、CRP阳性、血液系统二高一低 活检 ANCA，抗GBM抗体,协助诊断,美国1990年WG分类诊断标准,鼻或口腔炎，痛或无痛性口腔溃疡，脓性或血性鼻分泌物 胸片示结节，固定性浸润或空洞 尿沉渣示镜下血尿（5RBC/HP），或RBC管型 活检见动脉壁，动脉周围，或血管外部位有肉芽肿性炎症 有2项阳性，即可诊断为WG,1990年美国PAN及MPA诊断标准,体重下降4kg 网状青斑 睾丸痛或压痛 肌痛、无力、腿肌压痛 单或多神经病变 舒张压90mmHg 血尿素氮或肌酐升高 血清HBV标记阳性 动脉造影异常 活检示中、小动脉炎症 10条中至少有3条可以考虑PAN（包括

18、MPA）,变应性肉芽肿性血管炎（CSS）,哮喘史 血嗜酸性粒细胞增高10% 单神经炎，多发性单神经炎 游走性或一过性肺浸润 副鼻窦炎 病理 血管壁及周围嗜酸粒细胞浸润，甚至肉芽肿形成 4/6阳性可诊断,基本概念 发病情况 病因和发病机理 ANCA相关小血管炎诊断标准 临床表现 实验室检查 治疗,治疗原则-应以疾病活动性及重要脏器受累的程度来制定,局限于上、下呼吸道的血管炎 早期系统疾病 广泛性疾病,局限于上、下呼吸道的血管炎(Localized Disease),单独使用磺胺甲基异恶唑或联合使用糖皮质激素 QJM 1996,早期系统疾病(Early systemic disease/gener

19、alized non-organ threatening disease),有系统表现，但重要器官功能正常，血肌酐低于1.7mg/dL，氧分压大于70mmHg，CO弥散肺容积大于70% 氨甲喋呤（MTX）为应用较多的药物 NORAM 研究 Arthritis Rheum. 2005,EUVAS-NORAM研究,(Non-Renal Wegeners granulomatosis treated Alternatively with Methotrexate) RCT研究，无肾脏受累 强的松：1mg/kg/d, 4w MTX：1525mg/w，12个月 CTX：2mg/kg/d，3-6M1.5m

20、g/kg/d CTX累积至少20g 12m时停药，观察到18个月 研究终点：诱导缓解率,结果 6个月的缓解率相似 MTX：89.8% CTX：93.5% MTX的复发率高 MTX：69.5% CTX：46.5%,目前激素联合MTX诱导缓解的评价,用于非致命性的血管炎 肾功能正常或接近正常（Scr177mol/L） 适用于CTX禁忌者 补充叶酸,广泛性疾病(Generalized disease/generalized organ-threatening disease),有系统表现，重要器官功能受损，血肌酐低于5.7mg/dL,治疗原则,诱导治疗：3-12个月 维持治疗：1-2年 不推荐单独应

21、用糖皮质激素,诱导治疗：糖皮质激素和CTX一线选择,强的松 剂量：1mg/kgd，4-6周 10-15mg/d 维持 CTX 口服：2-3mg/kg d 静点：0.5-1.0g/m2 上述剂量直到病情缓解 months to one to two years,口服激素联合口服CTX,一线诱导缓解治疗方案 缓解率8590% 完全缓解：75% 时间 3-12个月，少数需要2年 CTX蓄积量大，毒副作用大,EUVAS的CYCLOPS研究,RCT 非致命性小血管炎患者（Scr150500） 诱导缓解治疗 静点CTX与口服CTX比较 实验组（N=80）： 激素+间断静点CTX 对照组（N=80） ：激素

22、+每日口服CTX 结果：两组的诱导缓解率相似，副反应及死亡率两组并无差别 Kidney Blood Press Res. 2005,EUVAS-MYCYC研究,对比MMF与CTX对于诱导缓解治疗的效果,重症血管炎（急进性肾炎 肺出血）,新月体性肾炎 纤维素样坏死 肺出血,MP冲击的适应症,血浆置换的适应症,合并抗GBM抗体 肺出血 ARF依赖透析,RCT 小血管炎伴Scr大于500umol/L的患者 血浆置换 vs MP冲击? 实验组：接受7次血浆置换 对照组：MP冲击3次，15mg/kg 研究终点：病情诱导缓解,EUVAS- MEPEX研究,结果： 血浆置换组较MP冲击组的肾脏存活率高 J

23、Am Soc Nephrol. 2007,卡氏肺囊虫（PCP）的预防,TMP-SMX（160+800mg，Tiw）,Arthritis 12(1):74-80 Falk RJ, et al. The Kidney. 2002;pp1314,董x，M/40，因腹痛、尿淀粉酶高诊为“胰腺炎”，但血淀粉酶正常。后出现镜下血尿、肾病综合征。肾活检为局灶坏死性肾小球肾炎ANCA阴性,应用激素前 胃镜检查为 食道炎、胃 炎,应用强的松 后2.5个月复 查胃镜正常,陈旻等。中华肾脏病杂志 2002;18(3):230-231,其它ANCA阳性疾病,SLE 慢性肺部炎症性疾病 炎症性肠病 自身免疫性肝炎,缓解

24、中ANCA仍然阳性 -如何监测病情：ESR,CRP ANCA亚型 于峰等 中华内科杂志 2003 于峰等 中国实用内科杂志 2008,药物引起的ANCA阳性性血管炎及其靶抗原,常见药物 丙基硫氧嘧啶（PTU） 肼苯哒嗪 普鲁卡因酰胺 其它 临床表现类似系统性小血管炎,何XX，F/20,甲亢2年余，应用PTU治疗 6个月前发现贫血Hb9.9g/L 5个月前心慌、突眼加重，PTU加量至300mg/d，后出现关节痛、皮疹。 2个月前发烧，咳嗽、咯血，血尿和蛋白尿，Hb最低为3.5g/L，不能走动。 出现“眼红”，耳堵、听力下降 发病以来体重下降4kg,2002-12-8,2002-12-11，入院前

25、1天,肾活检：局灶坏死性新月体肾炎,2002-12-8，入院前4天,2002-12-16，入院后4天,李x，F/76，PTU引起的ANCA阳性血管炎，肺间质纤维化。 治疗前后CT的变化,治疗前后肺通气功能的变化（1个月）,PTU诱发的ANCA,郭晓慧等。中华医学杂志2003；83（11）：932-935,Gao et al. Endocrine Research 2004;30(2):205-13,ANCA靶抗原,郭晓慧等。中华医学杂志2003；83（11）：932-935,Gao et al. Endocrine Research 2004;30(2):205-13,PTU-ANCA与原发性小血管炎ANCA的区别？,PTU诱发的ANCA 多克隆 B细胞活化 高滴度,Gao Y, et al. Endocr Res 2004;30(2):205-213 Gao Y, et al. Int Immunopharmacol 2007;7:56-60,