III期NSCLC治疗.ppt

1、0,复旦大学肿瘤医院放疗科 樊 旼 20061130,无法切除的III期NSCLC的综合治疗策略 - 循证优化,1,非小细胞肺癌的生存率:2005年,病期及治疗 1年 3年 5年 I-II(手术) 4880% I-II(单纯放疗) 1755% 043% IIIa(手术其它治疗) 6080% 3050% 1530% IIIa(非手术综合治疗) 4060% 1030% 1015% IIIb(非手术综合治疗) 3045% 10% 58% IV (非手术综合治疗) 2040% 5% 2%, Okawara G, et al. J Thorac

2、Oncol.1:377-393, 2006,2,各期NSCLC患者的比重,NCI- SEER癌症统计 1973-1999,3,III期NSCLC的特点（1）,疾病的高度异质性（不均一） 病变范围变化大（T1-4,N0-3)： 可切除的局部病灶（部分T3N1,部分N2,少数T4N0） 全身化疗为主的局域播散（有恶性胸水的T4） 无法切除，可适用非手术（综合）治疗的局部晚期 预后因素不统一,Eberhart W, et al. Nat Clin Practi Onc. 3: 188-199, 2006,4,治疗方式多 许多治疗均有某种“证据”支持，但有些不常用 手术术后化疗 术前化疗手术 序贯化放

3、疗 术前放化疗手术 同期放化疗 同期放化疗巩固化疗 有些治疗缺乏“证据”，但经常应用 e.g. 术后放疗,III期NSCLC的特点（2）,Kelsey CR, et al. Oncology (Williston Park ). 20:1210-19, 2006,5,病灶无法切除(Unresectable)的局部晚期患者占多数，约50%1-4 局控至关重要 治疗：以放疗为基础的综合治疗（ASC0指南）1-2 局部晚期常用的综合治疗方式3-4： a) 序贯联合化疗放疗 b) 同期增敏剂量化疗放疗 c) 同期联合化疗+放疗 d) 同期联合化疗+放疗，然后巩固化疗 预后：与具体治疗方式相关3-4,I

4、II期NSCLC的特点（3）,J Clin Oncol: 15:2996-3018, 1997 J Clin Oncol: 22:330-353, 2004 Kelsey CR, et al. Oncology (Williston Park ). 20:1210-19, 2006 Okawara G, et al. J Thorac Oncol.1:377-393, 2006,6,稳定的患者构成（所有NSCLC的15-18% ） 不同的病灶特征,无法切除的局部晚期NSCLC的核心问题,优化治疗模式 获得最佳疗效,如何合理进行化、放综合治疗？,7,ASCO治疗指南:1997年 vs. 2003

5、年,放疗 一线化疗 两线化疗 1997年 根治性：ECOG 0-1/2， 含铂方案 不推荐 局限于胸腔, 28周期 BED60 Gy, 1.8-2 Gy/Fx 姑息性：病例需经选择， 多种放疗方式,2003年 同上 含铂两药方案 泰索帝 III期：4周期 Iressa IV期：6周期,Tarceva-2004年 力比泰 -2004年,8,放疗（60Gy/30次）曾是标准治疗，但效果较差 放疗化疗（序贯或同期） 单纯放疗 同期放化疗很可能 序贯化放疗，但是要仔细选择患者和化放疗方案 序贯化疗同期化放疗可能不提高疗效 同期化放疗巩固化疗的疗效待观察 长春碱类药物顺铂同期常规放疗是迄今最成功的综合治

6、疗模式（疗效，安全性）,小结,9,1990年代之前的 标准治疗放疗,10,局部晚期肺癌单纯放疗的疗效,RTOG 7301，N299,Perez CA, et al. Cancer. 59:18741881, 1987,野内复发率: 40 Gy 48% 50 Gy 38% 60 Gy 27% 3年生存率： 40 Gy 6% 50 Gy 10% 60 Gy 15% 5年生存率： 6% 远转率：70-80%,11,RTOG 7301的重要性,给出了根治性放疗照射剂量的底线：60 Gy/30次 但是，其27%的野内复发率是X片观察结果，气管镜随访的野内复发率最高达90% 60%的首发失败为远转，以及7

7、0-80的远转率和彰显了结合有效化疗的重要性,Perez CA, et al. Cancer. 59:18741881, 1987,12,Johnson DH, et al. Ann Inter Med 113:33-38,1990,放疗的必要性被挑战,随机对照，III期临床试验，n = 319 生存率（%）VDSRT VDS+RT 1年363136 2年12 12.514 3年757 5年133,13,Kubota K, et al. JCO 12:1547，1994,RT+Chemo,Chemo Only,MVP EP/VM 2 VP,RT+Chemo,Chemo Only,放化疗 单纯化

8、疗 中位生存(天) 461 447 2年生存（%） 35.5 9.4 3年生存（%） 29 3.1 5年生存（%） 9.1 3.1,放疗的必要性被证明,14,放疗的趋势：范围，剂量,既往：照射可见肿瘤和区域淋巴结 现在：照射可见肿瘤和PET + 或1cm 淋巴结,15,加用化疗的必要性,16,放疗化疗 vs. 单纯放疗,NSCLCCOG. BMJ 311:899-909, 1995,共计22项研究，3033名患者 11项研究含顺铂(n=1780)，其中七项联用长春碱类药物或VP-16，两项为CAP 只有含顺铂的化疗放疗优于单纯放疗 (p=.0005),RT含顺铂化疗 vs. RT,综合治疗患者

9、的死亡风险下降13% 2年生存率提高4%，5年生存提高2% 没有数据显示含顺铂的方案之间存在优劣,N1780,NSCLCCOG. BMJ 311:899-909, 1995,18,综合治疗的里程碑式研究,1991年，Le Chevalier报道了序贯化放疗的大样本随机研究结果 1992年，Schaake-Koning报道同期（增敏剂量）顺铂放疗的大样本随机研究结果 1999年，Furuse报道同期联合化疗（MVP方案）放疗的大样本随机研究结果,Le Chevalier T, et al. J Natl Cancer Inst. 83:417-423, 1991 Schaake-Koning C

10、, et al. NEJM. 326:524-530, 1992 Furuse K, et al. J Clin Oncol. 17:2692-2699, 1999,19,随机研究的汇总结果（1） 序贯化疗放疗 vs.放疗,3项大样本随机研究至少1个荟萃分析的亚组分析：序贯化放疗 放疗,Le Chevalier T, et al. J Natl Cancer Inst. 83:417-423, 1991 Dillman RO, et al. J Natl Cancer Inst. 88:1210-1215, 1996 Sause W, et al. Chest. 117:358-364, 20

11、00 Pritchard RS, et al. Ann Intern Med. 125:723-729,1996,20,N 分期 RT(Gy) 化疗方案 中位生存(月) 5年生存率(%) CALGB 8433 77 IIIA/B 60 - 9.6 6 78 60 VCR+DDP 13.7 17 Le Chevalier177 IIIA/B 65 - 10 4 176 65 VDS/DDP/CCNU/CTX 12 12 RTOG 8088/ 458 IIIA/B 60 - 11.4 5 ECOG 4588 60 VCR+DDP 13.2 8 69.6 (bid) VCR+DDP 12 6, p

12、0.05,序贯化放疗 放疗,21,随机研究的汇总结果（2） 同期增敏剂量化疗放疗 vs.放疗,7项随机研究：顺铂（4），卡铂（3） 顺铂增敏剂量(6mg/m2/天、 20mg/m2/天 W2/W6) 放疗 放疗 （2） 卡铂增敏剂量放疗 放疗 （3） 2个荟萃分析的亚组分析:含铂增敏剂量化疗 放疗,Schaake-Koning C, et al. NEJM. 326:524-530, 1992 Cakir S, et al. Lung Cancer.43:309-316 Rakovitch E, et al. IJROBP. 58:196-203,2004 Okawara G, et al.

13、J Thorac Oncol.1:377-393, 2006,22,随机研究的汇总结果（3） 同期联合化疗放疗 vs.放疗,1个针对含铂方案的荟萃分析：2年生存率提高4%，5年生存提高2% 另2个荟萃分析的亚组分析:中位生存约提高1.6-1.7 个月,Auperin A, et al. Lung Cancer. 41(Suppl 2):S69-70, 2003 (abstract) Pritchard RS, et al. Ann Intern Med. 125:723-729,1996 Okawara G, et al. J Thorac Oncol.1:377-393, 2006,23,放

14、疗（60Gy/30次）曾是标准治疗，但效果较差 放疗化疗（序贯或同期） 单纯放疗,小结,24,随机研究的汇总结果（4） 同期联合化疗放疗 vs.序贯化放疗,3项随机研究：MVP(1)、VLB+CIS(1)、NP(1) 3项研究均显示同期（MS 16-17个月） 序贯（MS 1314个月），差异均有统计学意义 1个荟萃分析提示同期 序贯 3项研究均有设计问题,Furuse K, et al. J Clin Oncol. 17:2692-2699, 1999 Currun WJ, et al. Proc ASCO.22:621, 2003 Zatloukal P, et al. Lung Canc

15、er. 46:87-98, 2004 Okawara G, et al. J Thorac Oncol.1:377-393, 2006,25,N 分期 RT(Gy) 化疗方案 中位生存(月) 5年生存率(%) 结论 Furuse 158 无法 56 MVP2，序贯 13.3 8.8 p = .040 156 切除 56(分段) MVP2，同期 16.5 15.8 RTOG 610 无法 63 d50VLB+DDP 2 14.6 10 9410 切除 63 d1 VLB+DDP 2 17.0 16.4 p = .040 （II-III期）69.6 bid d1 EP 2 15.2 Zatlouk

16、al 50 III 60 d97 NP4，序贯 12.9 (3y)10 p = .023 52 A-B 60 d32 NP4，同期 16.6 (3y)19,同期化-放疗 vs. 序贯化-放疗, NVB 25 mg/m2（第一、第四周期），12.5 mg/m2 （第二、第三周期）,26,容易忽略被的同期放化疗要素,病例选择 所有入组患者均为PS 0-2 RTOG 9410 另外还要求体重减少 5 化放疗方案的调整，以减少治疗相关损伤 Furuse：分段放疗,56 Gy RTOG：VLB+DDP Zatloukal：第二、三周期降低诺维本剂量,27,容易忽略被的同期放化疗要素,至今, 同期化放疗方

17、案治疗后相关肺损伤没有增加，为什么？ 常规放疗 较低的照射量 合理的药物选择,28,正 常 组 织 的 放 射 损 伤,放疗的强度 （特别是剂量积累的速率）,基质的受损程度,局域炎性过程的强弱相关,组织中细胞的修复和增殖,DenhamJW. et al Radiather Oncol 63:129145，2002,29,发生率为520% 有报道患者一般情况(KPS1、PS2)，吸烟史1， 既往慢性肺部疾病史1、3、4，基础肺功能 (FEV1)不佳1、2 和性别2与相关损伤发生相关,1. Monson JM. et al Cancer 82:842-850, 1998 2. Robnett TJ

18、. et al Int J Radiat Oncol Biol Phys 48(1):89-94, 2000 3. Movsas B. et al Chest 111(4):1061-76, 1997 4. Makimoto T. et al Jpn J Clin Oncol 29(4):192-197, 1999,急性肺损伤的影响因素（1）： 患者情况,30,代表放疗方案强度的物理参数，常被用来预测急性肺损伤的发生 2. 物理预测因子包括：正常组织副反应概率(NTCP)、容积剂量“Vdose”和肺平均剂量(MLD) 3. 迄今，至少有6项研究提示容积剂量、4项研究显示平均肺剂量与有症状的急性

19、肺损伤的发生相关,急性肺损伤相关因素(2): 放疗强度,樊旼 等， 中华放射肿瘤学杂志 14（3）:223-227， 2005,31,肺平均照射量 (Mean Lung Dose, MLD),MLD (Gy) 有症状肺损伤发生比率 (%) 0 8 5 (1/19) 8 16 11 (20/188) 16 24 18 (29/165) 24 36 43 (12/28),Kwa SL. et al Int J Radiat Oncol Biol Phys 42(1):1-9,1998,32,急性肺损伤相关因素(3): 照射位置,a)各1项动物试验显示照射下肺或左肺，较上肺或右肺更容易产生损伤 b)

20、3项回顾性研究显示肿瘤位于下肺的患者产生严重肺损伤的概率高,肺功能是否均匀分布？,1. Seppenwoolde Y. et al Int J Radiat Oncol Biol Phys 60:748-758, 2004 2. Yorke ED. et al Int J Radiat Oncol Biol Phys 63:672-682, 2005 3. Hope AJ. et al Int J Radiat Oncol Biol Phys 65:112-124, 2006,33,为何照射下肺容易产生严重损伤？,动物试验中下肺照射产生更多核小体，提示更严重损伤 换气效率高，照射导致更多功能丧

21、失？,1. Yorke ED. et al Int J Radiat Oncol Biol Phys 63:672-682, 2005 2. Khan MA. et al Int J Radiat Oncol Biol Phys 40:467-476, 1998,34,经典病理变化 弥漫性肺泡病变 (DAD) 博莱霉素 、丝裂霉素、环磷酰胺、米法兰 非特异性间质性肺炎 (NSIP) - 甲氨喋呤 、亚硝脲类、阿霉素 阻塞性细支气管炎伴机化性肺炎 (BOOP) - 博莱霉素、丝裂霉素、环磷酰胺 肺出血 Ara-C、环磷酰胺,Rossi SE. et al Radiographics 20:124

22、5-1259, 2000,急性肺损伤相关因素(4):化疗药物,35,弥漫性肺泡病变 (DAD),Rossi SE. et al Radiographics 20:1245-1259, 2000,CTX,BLM,36,Rossi SE. et al Radiographics 20:1245-1259, 2000,非特异性间质性肺炎 (NSIP),ADM+VCR,37,Rossi SE. et al Radiographics 20:1245-1259, 2000,阻塞性细支气管炎伴机化性肺炎 (BOOP),CTX,38,Rossi SE. et al Radiographics 20:1245

23、-1259, 2000,肺出血,Ara-C,39,其它药物的肺损伤,Rossi SE. et al Radiographics 20:1245-1259, 2000,Carbo+taxol,Topotecan (BOOP),40,肺癌化疗常用药物的肺损伤,泰素 泰索帝 健择 吉非替尼 厄罗替尼 贝伐单抗 非特异性 间质性肺炎 超敏性肺炎 肺间质纤维化 肺泡出血 静脉阻塞性疾病 弥漫性肺泡病变 ARDS 胸腔积液 支气管痉挛 咯血 ,Dimopoulou I. et al Ann Oncol 17:372-399, 2006,41,放疗（60Gy/30次）曾是标准治疗，但效果较差 放疗化疗（序贯或同期） 单纯放疗 同期放化疗很可能 序贯化放疗，但是要仔细选择患者和化放疗方案,小结,42,随机研究的汇总结果（5） 同期联合化疗放