免疫生物学固有免疫.ppt

1、作为本章的最后一部分，我们将讨论先天免疫反应诱导。病原体识别诱导的这些反应主要依赖于反应过程中产生的细胞因子和趋化因子。因此，这一部分将介绍内容。1.细胞因子和肿瘤因子2。细胞因子募集吞噬细胞的过程。防止感染扩散的凝血机制。干扰素和自然杀伤细胞是细胞因子的第一部分，白细胞介素-1是一种重要的细胞因子，激活血管内皮和淋巴细胞，并在局部组织受损时增加效应细胞的进入。肿瘤坏死因子-激活血管内皮并增加其渗透性，从而导致进入组织的免疫球蛋白、补体和细胞的增加，并增加流入淋巴结的体液量。白介素-6:激活淋巴细胞，增加抗体产物。白细胞介素-8:趋化因子将中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和T细胞募集到感染部位。白细胞

2、介素-12:激活自然杀伤细胞，诱导CD4细胞分化为Th细胞。肿瘤坏死因子-是局部炎症反应的诱导剂，有助于阻止感染，还具有全身效应，其中许多是有害的。白细胞介素-8也参与局部炎症反应和中性粒细胞向感染部位的募集。白细胞介素-1、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子在肝脏引起急性反应，在发热中起重要作用。趋化因子的募集在感染的初始阶段，从感染组织释放的细胞因子是一组具有化学趋化性的细胞因子家族成员。它可以诱导附近效应细胞的定向趋化。所有趋化因子在氨基酸序列上都是相关的，它们的受体是具有七种跨膜结构的跨膜蛋白。趋化因子受体通过偶联的G蛋白传递信号。趋化因子家族成员趋化因子家族成员主要分为两类：CC趋化因子：

3、在N端附近有两个半胱氨酸残基，与CC趋化因子受体结合。目前，有9种趋化因子受体命名为趋化因子受体1-9。CXC趋化因子：两个相应的半胱氨酸残基被另一个氨基酸分开，该氨基酸与CXC趋化因子受体结合。目前已发现六种，命名为CXCR1-6。白细胞介素-8:谷氨酸-亮氨酸-精氨酸(ELR)的三肽序列位于第一个半胱氨酸之前，可促进中性粒细胞的迁移，属于CXC趋化因子。BLC:引导淋巴细胞迁移到相应位置的B淋巴细胞趋化因子属于CXC趋化因子，但不具有上述三肽序列。单核细胞趋化蛋白-1:巨噬细胞趋化蛋白，属于巨噬细胞趋化因子，能诱导单核细胞离开血液，进入组织并分化为巨噬细胞。某些趋化因子的特性，细胞粘附因子

4、是一种由血管内皮细胞表面诱导和表达的蛋白，在炎症反应中介导募集。它们的名字是基于它们与特异性单克隆抗体结合后的效果。有三个家族，包括选择素、整合素和免疫球蛋白超家族。选择蛋白是细胞膜上的一种糖蛋白，具有凝集素样结构域，可与特定的糖基结合。活化的内皮细胞可以诱导该家族成员的表达，与通过白细胞的岩藻糖基化寡糖配体结合，并启动内皮细胞和白细胞之间的相互作用。在被炎症介质激活后，血管内皮表达两种粘附分子ICAM-1和ICAM-2。它们是由吞噬细胞表达的整合素的配体。这些整合素是LFA-1和麦克-1(CR3)。在趋化因子的作用下，LFA-1和麦克-1的构象将发生变化并被激活，从而增强白细胞和内皮细胞之间

5、的紧密粘附。白细胞相互作用中的粘附分子第二部分募集过程效应细胞被募集到感染部位在正常情况下，白细胞主要局限在小血管的中心，那里的血流速度最快。在炎症部位，血管扩张，血流速度缓慢，因此白细胞可以离开血管中心，与血管内皮相互作用。即使没有感染，单核细胞也会继续迁移到组织中并分化成巨噬细胞；在炎症反应的过程中，粘附分子被诱导并在内皮细胞上表达，同时，在白细胞上表达的粘附分子也经历诱导的变化，从而将大量的循环白细胞募集到感染部位，首先是中性粒细胞，然后是单核细胞。白细胞通过血管壁进入组织的过程成为外渗。这个过程可以分为四个步骤。第一步包括选择蛋白质。p-选择素通常储存在内皮细胞的韦贝尔-帕拉迪小体中。

6、当内皮细胞暴露于白三烯B4、补体片段C5a或组胺几分钟时，P-选择素将出现在内皮细胞表面。肿瘤坏死因子或脂多糖可诱导P-选择素的产生和E-选择素的合成。这两种选择性蛋白质都能识别特定白细胞表面的硫酸化唾液酸化路易斯糖成分。这种相互作用使得单核细胞和中性粒细胞可逆地粘附在血管壁上，使得白细胞似乎沿着用炎症因子处理过的内皮细胞表面滚动。第二步：根据白细胞整合素LFA-1和麦克-1与内皮细胞表面分子如ICAM-1之间的相互作用，内皮细胞所指示的粘蛋白与白细胞介素-8或其他趋化因子的结合将触发滚动白细胞表面LFA-1和麦克-1的构象变化，从而大大增强其粘附特性。最后，白细胞和内皮细胞紧密结合，停止滚动

7、。步骤3:白细胞溢出或穿过血管内皮细胞。该步骤还涉及LFA-1和麦克-1，进一步的粘附涉及一种免疫球蛋白相关分子，称为PECAM或CD31，其在白细胞和内皮细胞的连接处表达。这些相互作用使吞噬细胞能够挤过内皮细胞间隙。第四步：白细胞在趋化因子的影响下迁移到组织中。在感染部位产生的趋化因子，如白细胞介素-8，与细胞外基质中的粘蛋白结合形成基质相关的浓度梯度，白细胞可沿该浓度梯度迁移至感染中心。第三部分是防止感染传播的凝血机制。脓毒血症的肿瘤坏死因子和炎症介质可以刺激内皮细胞表达蛋白质，这些蛋白质可以启动局部小血管的血液凝固，封闭血管，阻断血流，防止病原体侵入血液并扩散到全身。此外，在早期，渗入组

8、织的体液包含吞噬细胞，尤其是树突细胞，其可通过淋巴到达局部淋巴结并诱导获得性免疫反应。一旦感染扩散到血流中，肿瘤坏死因子-1将通过同样的水平引发灾难性的后果。血液感染称为败血症，伴随着肝脏、脾脏和其他部位的巨噬细胞释放肿瘤坏死因子。这种全身性释放将增加血管的渗透性，这将导致血管舒张、血容量减少并导致休克。在脓毒性休克过程中，肿瘤坏死因子-还可引起弥散性血管内凝血，形成血凝块，消耗大量凝血蛋白，并导致患者正常凝血功能的丧失。这种情况通常会导致许多重要器官衰竭，如肾、肝、心和肺。在急性期，巨噬细胞释放的细胞因子不仅具有重要的局部效应，而且对增强机体的防御功能也具有远程效应。其中之一是引起体温升高，

9、这主要是由肿瘤坏死因子，白细胞介素-1和白细胞介素-6，这是所谓的内源性热原。发烧通常会增强宿主的防御功能和获得性免疫反应。肿瘤坏死因子、白细胞介素-1和白细胞介素-6诱导的蛋白质成为急性期蛋白质。一些急性期蛋白可以模拟抗体功能，但与抗体不同，它们对病原体相关的分子模式具有广泛的特异性，其产生仅依赖于相应细胞因子的存在。急性期C反应蛋白：它是正五聚体蛋白家族的一员，因为其成员有五个相同的亚单位而被命名。它是一种多功能病原体识别分子，与特定细菌或真菌细胞壁脂多糖的磷脂酰胆碱部分结合。当C-反应蛋白与细菌结合时，它不仅能起调节作用，而且能通过与C1q结合来激活补体级联反应。甘露糖结合凝集素是一种病

10、原体结合分子，它结合细菌表面的甘露糖残基，并能引发补体级联反应。肺表面活性蛋白A和活性蛋白D存在于肺巨噬细胞周围的肺泡液中，在促进肺炎球菌等呼吸道病原体的吞噬中发挥重要作用。因此，在1-2天内，急性期反应为宿主提供了多种具有抗体功能特征的蛋白质，其可以结合多种病原体。然而，与抗体不同，它们不具有结构多样性，但是可以由任何能够启动肿瘤坏死因子、白细胞介素-1和白细胞介素-6释放的刺激产生，因此它们的合成不是特异性诱导的。第四部分自然杀伤细胞：自然杀伤细胞来源于普通淋巴祖细胞，在骨髓成熟后进入血液循环。它们比T细胞和B细胞大，并具有特征性的胞质颗粒，可以杀死一些淋巴肿瘤细胞系，而无需预先免疫或体外

11、激活。自然杀伤细胞的杀伤机制与获得性免疫反应中产生的细胞毒性T细胞的杀伤机制相同。细胞毒性颗粒在接触的靶细胞表面释放，内在效应蛋白穿透细胞膜并诱导靶细胞程序性死亡。然而，自然杀伤细胞是由一个恒定的受体启动的，并且已知自然杀伤主要在宿主感染细胞内病原体的早期阶段起防御作用。经干扰素-和干扰素-及自然杀伤细胞活化因子白细胞介素-12处理后，其杀伤活性可提高20-100倍。白细胞介素-12和肿瘤坏死因子-也能诱导自然杀伤细胞产生大量的干扰素-1，这对于控制感染非常重要。干扰素病毒感染细胞并诱导一种称为干扰素的蛋白质，这种蛋白质能干扰病毒在未感染的培养细胞中的复制。一般认为它在体内具有类似的功能，阻断

12、病毒向未感染细胞的传播。这些抗病毒分子被称为干扰素、干扰素和干扰素。干扰素不是由病毒感染直接诱导的，而是在后期产生的，词诱导在对细胞内病原体的反应中起着重要作用。干扰素-实际上是一个密切相关的蛋白质家族，而干扰素-是单一基因的产物。许多细胞类型在感染不同的病毒后会产生这两种病毒。一般认为干扰素的产生是对双链核糖核酸分子的反应，因为核糖核酸分子是干扰素的有效诱导剂。干扰素有三个主要功能。首先，它们通过激活能破坏信使核糖核酸并抑制病毒转录的基因和激活某些宿主细胞的蛋白质基因，诱导一种阻止病毒在未感染细胞中复制的状态。其次，它们可以诱导大多数类型的细胞表达MHC样分子，从而提高它们对自然杀伤细胞的抵

13、抗力。同时，它可以诱导和增加新病毒感染细胞的MHC类分子，增加其对细胞毒性T.第三，激活自然杀伤细胞，然后选择性杀死病毒感染细胞。通过诱导Mx蛋白和2-5连接的腺苷酸寡聚体和PKR激酶来防止病毒复制。增强MHC类分子的表达和抗原呈递功能。激活树突细胞和吞噬细胞。激活自然杀伤细胞杀死被感染的细胞。小鼠实验表明，干扰素-和干扰素-及细胞因子肿瘤坏死因子-和白细胞介素-12出现最早，其次是自然杀伤细胞的高峰，共同控制病毒复制，但不能清除病毒。只有当病毒特异性CD8T细胞产生时，病毒才能被完全消灭。如果没有自然杀伤细胞，一些病毒会在感染早期达到杀死宿主的高水平。除非大量使用抗病毒药物。自然杀伤细胞如何

14、识别自身分子受体如果自然杀伤细胞介导宿主对病毒和其他病原体感染的防御，它们必须有某种机制来区分感染细胞和未感染细胞。自然杀伤细胞表面有两种受体来控制细胞毒活性：激活受体：激活自然杀伤细胞的杀伤活性。例如c型凝集素，可以识别广泛存在于各种细胞中的糖基配体。抑制受体：阻止自然杀伤细胞杀死正常宿主细胞。这些受体对MHC类分子具有等位基因特异性，自然杀伤细胞可以选择性杀死携带低水平MHC类分子的靶细胞。正常细胞上的MHC-1分子被自然杀伤细胞上的杀伤细胞抑制受体(KIR)识别，后者抑制来自激活受体的信号。自然杀伤细胞不能杀死正常细胞。MHC-1类分子的改变或缺失不能刺激阴极信号的产生，自然杀伤细胞通过激活受体启动信号转导，激活的自然杀伤细胞释放颗粒成分，诱导靶细胞凋亡。固有免疫可以利用一系列诱导机制来了解感染，如果失败，它将控制这些病原体，直到获得性免疫系统能够识别它们