铂类抗癌药物

1、铂类抗癌药，简介，癌症：一种由控制细胞生长和增殖的异常机制引起的疾病。癌细胞的特点是：无限增殖和无限增殖，消耗患者大量营养；癌细胞释放各种毒素，在人体内引起一系列症状；癌细胞也可以转移到身体的所有部位生长和繁殖，导致消瘦、虚弱、贫血、食欲不振、发烧和严重的器官功能损害。铂络合物的作用机制是阻止肿瘤细胞的DNA复制和防止细胞分裂。铂络合物进入肿瘤细胞后水解成水合物，水合物进一步去质子化生成羟基化的配位离子，这些离子都是活性的，与DNA的两个鸟嘌呤碱基N27络合，在体内形成封闭的五元螯合环，从而破坏两条多核苷酸链上嘌呤碱基与胞嘧啶之间的氢键，扰乱正常的DNA双螺旋结构，使其局部变性，失去复制能力，

2、从而达到抗癌的效果。顺铂：顺式二铵二氯铂()，也称为顺铂，缩写为DDP。它最初是在1844年制备的，1898年被分离出来。直到1967年，美国密歇根州立大学的教授罗森伯格才发现其顺式异构体具有抗癌作用，而其反式异构体则没有这种作用。它于1969年开始用于临床实践。主要特点是：(1)抗癌效果强，抗癌活性高。(2)毒副作用主要是肾毒性和恶心呕吐。毒性谱不同于其他药物，因此易于与其他抗癌药物兼容，包括其他铂类抗癌药物。(3)与其他抗癌药物的交叉耐药性降低，有利于临床联合用药。主要用于治疗：睾丸癌、卵巢癌、卵巢癌、非小细胞肺癌联合紫杉醇治疗晚期非小细胞肺癌和晚期小细胞肺癌，顺铂加5-氟尿嘧啶治疗晚期胃

3、癌，目前顺铂的情况已列入中国、美国、英国等国家的药典，并已由世界上几十家企业生产。目前，我国市场上有国产和进口的顺铂药物，制剂主要有粉针剂和注射剂。为了提高顺铂的疗效，降低其毒副作用，国内外专家也研究开发了多种新的剂型，如速溶干粉、混悬剂、栓剂、植入剂、脂质体、白蛋白微球和聚乳酸微球。顺铂有许多毒副作用，但由于其疗效确切、价格相对低廉，仍是广泛使用的品种。2000年6月，顺铂被列入中国基本医疗保险药品目录中抗肿瘤药物的乙类品种，预计未来仍有很大的市场空间。卡铂：铂二铵1，1-环丁烷二羧酸()，简称CBDCA，分子式为铂(NH3) 2CBDCA，为白色粉末。主要特点是：(1)化学稳定性好，溶解度

4、比顺铂高16倍；(2)毒副作用低于顺铂，主要毒副作用为骨髓抑制。自体骨髓移植和克隆刺激因子可以预防骨髓毒性。(3)作用机制与顺铂相同，可替代顺铂治疗某些癌症。(4)与非铂类抗癌药无交叉耐药性，可与多种抗癌药联用，对光敏感，易分解，比顺铂具有更高的抗肿瘤活性，除造血系统外，毒副作用比顺铂低，属于第二代铂族抗癌药。斯奎布公司、英国癌症研究所和约翰逊马特公司在20世纪80年代开发的第二代铂族抗癌药物是有机铂族化合物卡铂(如图1所示)。卡铂主要治疗非小细胞肺癌、肝母细胞瘤、膀胱癌、宫颈癌、食道癌、头颈癌和胃癌。不良反应为骨髓抑制和消化道反应。前者表现为短暂的外周血小板减少。还有肾毒性、耳毒性、血液毒性

5、、神经毒性和过敏反应。卡铂目前在世界十大抗肿瘤药物中排名第五。1996年卡铂于1990年在中国成功开发。目前，中国有6家原料药生产企业获得药品批准文号。主要生产厂家有山东齐鲁制药厂和上海华联公司。20世纪90年代初，原料药的年产量约为50公斤，现在约为30公斤。此外，大量进口卡铂产品销往中国市场。目前，卡铂在中国十大城市的医院使用的20种抗肿瘤药物中名列前茅。2000年6月，卡铂被列为中国基本医疗保险药品目录中的甲类抗肝癌药物，预计未来市场将有很大的发展空间。奈达铂，又称顺-乙醇酸-二铵铂()，是日本诗野制药公司开发的第二代铂类抗肿瘤药物，1995年首次获准在日本上市。可用于治疗头颈部肿瘤、小

6、细胞非小细胞肺癌、食道癌、膀胱癌、睾丸癌、宫颈癌等。奈达铂对头颈部肿瘤的有效率大于40%，优于顺铂，对肺癌的疗效与顺铂相当，对食管癌的有效率大于50%，比顺铂高20%左右，对宫颈癌的有效率大于40%。奈达铂的毒性谱不同于顺铂。其剂量限制毒性为骨髓抑制引起的血小板减少症，骨髓抑制发生率为80%，血液学毒性高于顺铂，肾毒性和胃肠道副作用降低。目前，奈达铂的其他临床试验正在进行中。奥沙利铂被称为左旋反式二氨基环己烷奥沙利铂，缩写为LOHP。本品为白色或类白色冻干疏松块状或粉末。其分子式为C8H14N2O4Pt，分子量为397.29，化学性质非常稳定，在水中的溶解度为8毫克/毫升。它是继顺铂和卡铂之后

7、开发的第三代铂类抗癌药物。它是市场上第一个环己烷二氨基络合物铂类化合物，也是第一个对结肠癌有效的络合物铂烷化剂和具有体内外广谱抗肿瘤活性的铂类抗肿瘤药物。适应症：结直肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌等动物和人类肿瘤细胞系，如非小细胞肺癌、卵巢癌、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤等。与大多数抗癌药物，包括氟尿嘧啶、拓扑异构酶抑制剂和微管抑制剂具有良好的相加或协同作用。同时，与第一代顺铂和第二代卡铂相比，奥沙利铂对胃肠道、肝、肾和骨髓的毒性显著降低，且耐受性良好。由于奥沙利铂在晚期结直肠癌的治疗中具有良好的效果，并且结直肠癌是死亡率最高的癌症类型之一(美国每年有5万人死于结肠癌)，因此奥沙利铂的未来市场前景非常广

8、阔。乐铂，又名1，2-二氨基甲基环丁烷铂(乳酸盐)，洛铂11，是德国阿斯达制药有限公司开发的另一种第三代铂类抗肿瘤药物.研究表明，该药物的抗肿瘤作用相当于或优于顺铂和卡铂，其毒性作用与卡铂相同。此外，通过DDP抗性卵巢癌、睾丸癌细胞系和P388/DDP模型没有交叉抗性。中国于1998年批准进口麻风菌，山东等地医院将进口麻风菌用于鳞状细胞癌和腺癌的临床试验，取得了良好的效果。目前，乐铂联合5-氟尿嘧啶治疗食管癌的临床试验正在进行中，预计乐铂将很快获准上市。JM-216被称为顺式-二氯-反式-乙酸(二环己胺)铂()。JM-216不是第一个进入临床实践的四价铂络合物，但它是第一个进入临床试验的口服铂

9、()药物。由美国施贵宝公司、英国约翰逊马特公司和癌症研究所开发。与顺铂无交叉耐药性，但与鬼臼毒素有协同抗癌作用，其毒性为骨髓抑制。单一药物的临床研究表明，该药物对小细胞肺癌和难治性前列腺癌有效，而对其他癌症类型的临床试验则不足SKI2053R被称为丙二酸铂(甲基、异丙基、二甲胺、二氧六环)，由韩国新京港工业研究中心开发。顺铂类化合物，相临床试验表明，它们对胃癌有一定疗效，并且它们的毒性是骨髓抑制。NDDP的全称是顺式-双-新癸酸-反式-R，R-1，2-环己二胺铂()。由美国脂质体公司开发，它是第一个进入临床试验的亲脂性铂同系物。对顺铂没有交叉耐药性，它已经进入一期临床试验。NDDP是二氨基环己

10、烷的铂络合物，制成脂质体。它通过脂质体改变生物利用度和降低毒性，并通过二氨基环己烷(DACH)克服耐药性。1999年，Fox等人对健康猫进行了体内实验，证实L2NDDP的有效化疗剂量不会产生肾毒性。TRK-710是由日本东丽工业公司开发的，被称为-乙酰基-甲基四盐(1，2-环己烷二胺)铂()。其作用机制不同于顺铂，且与顺铂无交叉耐药性，已进入临床一期。TRK-710是在日本合成的，临床前研究证明其在L1210/DDP模型中是有效的，表明对DDP没有交叉抗性。肾和骨髓的毒性低。一期临床试验已在日本开始，初始剂量为20毫克/平方米，静脉注射超过1小时。近年来，铂配合物的设计思想不仅坚持了经典铂的构效关系，而且引入了大量的生物活性分子和手性分子作为配体，希望获得高效、低毒、水溶性好、选择性高、对顺铂或口服无交叉耐药性的新型铂类药物，但所获得的大部分化合物都具有不令人满意的抗肿瘤细胞活性。少数人很难有足够的希望在临床研究中取得突破性进展，这表明简单的组合化学设计和随机筛选模式有很大的局限性。随着分子生物学和计算机技术的发展，人们对铂类抗肿瘤药物与脱氧核糖核酸的作用机制有了更深入的了解。可以从药理作用方式和分子角度设计和筛选具有新作用方式的铂配合物，以提高铂类化合物的抗肿瘤活性，克服其交叉耐药性。近30年来，铂配合物的抗癌价值已被临床研究