《无菌液体制剂》PPT课件

1、第七章 无菌液体制剂,学习要求：,掌握无菌液体制剂的含义、特点、质量要求、常用辅料种类与作用，制备方法与技术 掌握热原的性质、污染途径、除去方法及其检查方法 熟悉无菌液体制剂质量控制项目，岗位洁净度与工艺要求，掌握常见问题及处理方法 了解相关设备结构与工作原理,第一节 概 述,一、无菌制剂的定义与分类：p121 限菌制剂 无菌制剂 无菌制剂包括：注射用制剂（水针剂、输液、粉针剂）；眼用制剂；植入型制剂；创面用制剂,二、注射剂概述,注射剂，又称为针剂，系指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳剂液或混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩液。,注射剂特点,药效迅速、作用可靠 适用于不宜口

2、服的药物 适用于不能口服进食的病人 可产生局部定位作用 使用不便且注射疼痛 生产过程复杂,注射剂的质量要求,无菌 成品中不含活的微生物及芽孢 无热原 澄明度 不得有肉眼可见的混浊或异物 pH：与血液接近（pH7.4），一般控制在pH4-9范围内 渗透压：与血浆渗透压相等或接近 安全性：无刺激、毒副作用 稳定性 降压物质 其它：含量、色泽、装量等应符合有关规定,注射剂的分类,溶液型 混悬型 乳剂型 注射用无菌粉末,注射剂的给药途径,皮内注射剂 注射于表皮和真皮之间 皮下注射剂 注射于真皮与肌肉之间的松软组织内 肌肉注射剂 静脉注射剂 不能添加抑菌剂，直接注入血管，起效最快，用作急救 脊椎腔注射剂

3、 直接注入脊椎液中，渗透压和pH应与脊椎液相等， 其他 动脉注射、心内注射、关节注射等,三 热原,热原的发现 医院临床在使用药品注射剂时，常有发生冷感、寒战、发热、头痛、恶心、呕吐、肤色灰白、休克、严重时导致死亡，这种症状称为热原反应 为提高药品质量和用药安全，人们对热原进行了广泛的研究，直到1923年Seibert提出了用家兔检测热原的方法。 在1942年美国药典首先将家兔热原检查项收入药典成为法定方法，中国药典1953年版开始收载该方法。,什么是热原？,目前国内外仍未有统一的认识，但从国内外文献报道都普遍认为：它是指细菌内毒素的脂多糖。 严格地讲，不是每一种热原都具有脂多糖的结构，但所有已

4、知的细菌内毒素脂多糖都有热原活性。 欧洲药典委员会副主席 J.Van Noordwijk,热原的组成,细菌内毒素是革兰氏阴性菌细胞壁上的一种脂多糖和微量蛋白的复合物，它不是细菌或细菌的代谢产物，而是细菌死亡或解体后才释放出来的一种具有内毒素生物活性的物质。,热原的性质,耐热性:180 加热 34小时，250加热3045min或650加热1min可彻底破坏热原 不挥发性:本身不挥发，但在蒸馏时可随水蒸气雾带入蒸馏水中 水溶性 滤过性：体积小（15 m），能通过滤器，可用活性炭或石棉滤器吸附 能被强酸、强碱或强氧化剂破坏 其他：超声波和阴树脂也能破坏和吸附热原,污染热原的途径,溶剂 原料 容器和设

5、备 制备过程及生产环境 临床输液器具,除去热原的方法器具中热原,高温法 250加热30min以上 酸碱法 玻璃容器、用具等用重铬酸钾硫酸洗液或2%NaOH处理；砂滤棒用H2O2洗涤,除去热原的方法药液中热原,吸附法 配液时加入0.1-0.5%的针用活性炭，煮沸、搅拌并过滤 离子交换法 阴离子交换树脂、阳离子交换树脂 超滤法 膜孔315nm可除去细菌与热原。 反渗透法 最根本的方法是严格控制生产过程，减少微生物污染及产生热原的机会,热原检查方法 家兔发热检查法,本法系将一定剂量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定。 缺点 操作

6、繁琐 有时兔体温会被药物的药理活性干扰 费用昂贵，一种药物试验费用280元 个体差异大,热原检查方法 细菌内毒素检查法,用鲎试剂与细菌内毒素产生凝集反应的机理，判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定的一种方法。 内毒素的量用内毒素单位（EU）表示。,中华鲎国家二级保护动物,鲎的血液为蓝色，用其提取的鲎试剂对细菌内毒素反应灵敏。在一万吨蒸馏水中如果含一克内毒素鲎试剂也能把它检测出来。,四 注射剂的附加剂,注射剂的溶剂 注射用水： 注射用油 重点关注：碘值126-140，皂化值188-195，酸值不大于0.1,其他注射用溶剂,乙醇 可与水、甘油、丙二醇以任意比例混合 含量10%时肌内注射有疼痛感

7、觉 一般只用作静脉注射，可起到对难溶药物的增溶作用 甘油 常与乙醇、丙二醇、水同用 可增加一些药物溶解度,丙二醇 能溶解多种挥发油 可供肌肉、静脉给药 聚乙二醇(PEG) 能与水、乙醇混合 增加药物溶解度,二、注射剂的附加剂,增加主药的溶解度(增溶剂、助溶剂) 防止主药氧化(抗氧化剂) 抑制微生物生长(抑菌剂) 调节pH(pH调节剂) 调节渗透压(渗透压调节剂) 局部止痛剂 助混悬和乳化剂 延效剂,(一)渗透压调节剂,等渗溶液：指与血浆或泪液具有相同渗透压溶液；相当于0.9%氯化钠注射液 供静脉注射的大剂量注射液，应调整为等渗或偏高渗，避免溶血现象 常用：氯化钠、葡萄糖调节等渗,调节等渗的计算

8、方法：冰点下降数据法,依据：冰点相同的稀溶液都具有相等的渗透压 血浆和泪液的冰点均为-0.52,冰点降低数据法,低渗溶液调整为等渗溶液， 需要加入等渗调节剂的量为： W=（0.52a）/b V/100 a：未经调整的低渗溶液的冰点降低数 b：等渗调节剂1%水溶液的冰点降低数 V：所配低渗溶液的体积数,例题：,配制2%盐酸普鲁卡因注射液200ml，需加多少氯化钠，使成为等渗溶液？ 解：查表知1%盐酸普鲁卡因溶液冰点降低为0.12，1%氯化钠溶液冰点降低为0.58 ，则需加入的氯化钠的量为： W(0.52-0.122)/0.58200/100=0.96g 答：略,氯化钠等渗当量法,氯化钠等渗当量，

9、指与1g药物呈等渗效应的氯化钠的量 如硼酸的E值是0.47，即1g的硼酸溶液中能产生的渗透压与0.47g的氯化钠在溶液中产生的渗透压相等 低渗溶液调整为等渗溶液，需要加入等渗剂的量为： W=0.009VC V E C：药物百分浓度 E：氯化钠等渗当量 V：所配溶液的体积,例题,配制2%盐酸普鲁卡因注射液150ml，问需加氯化钠多少克使成等渗溶液？ 解答：查表知盐酸普鲁卡因的氯化钠等渗当量为0.18，已知需配制盐酸普鲁卡因注射液的浓度为2% ，体积为150ml，则需加入的氯化钠的量为： X= 0.009150-0.18 2%150 = 0.81 (g) 答：略,练习题,配制3%硫酸阿托品注射液2

10、00ml，需加多少氯化钠，使成为等渗溶液？ （用冰点降低法和氯化钠等渗当量法两种方法解答） 配制2盐酸麻黄碱溶液200ml，欲使其等渗，需加入多少克无水葡萄糖？,等张溶液,等张溶液：是指与红细胞膜张力相等的溶液，属生物学概念 等渗溶液：与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念 如果药物分子不能透过细胞膜时，等渗和等张相等 等渗溶液注入体内可能溶血，而等张溶液注入体内一定不产生溶血,(二)pH值调整剂,调节pH目的：增加注射剂稳定性；减少注射液对机体刺激性；加速机体组织对药物的吸收 常用：盐酸、H2SO4、枸橼酸及其盐、NaOH、NaHCO3、磷酸盐,（三）抑菌剂,只用于皮下或肌内注射剂，静脉或

11、脊椎注射剂不能加抑菌剂 常用种类： 酚类 醇类 尼泊金酯类（对羟基苯甲酸酯类）,（四）防止主药氧化的附加剂,抗氧剂：本身为还原剂；常用维生素E、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠 通惰性气体：CO2常用于偏酸性药液；N2任何药液；须高纯度 金属螯合剂：与注射剂中的金属离子络合，减弱其对药物氧化的催化作用；常用依地酸二钠EDTA-2Na,（五）增加主药溶液度的附加剂,表面活性剂 胆汁 甘油 助溶剂：多为一些低分子的化合物,（六）局部止痛剂 2%苯甲醇 0.5%三氯叔丁醇 1%盐酸普鲁卡因 帮助主药混悬和乳化用的附加剂 如助悬剂、乳化剂,第二节 小容量注射剂,小容量注射剂也称水针剂，指装

12、量小于50ml的注射剂，通常采用湿热灭菌法制备。,安瓿剂生产工艺流程与环境区域划分,安 瓿 清 洗,装 箱,印 字 包 装,灯 检,甩 干 擦 瓶,灭 菌 检 漏,灌 封,干 燥 灭 菌,原辅 料预 处理,安 瓿 割 圆,入 库,配 液,初 滤,精 滤,安 瓿 质 检,半 成 品 质 检,印 包 质 检,成 品 质 检,自 来 水,原 水 处 理,蒸 馏,纯 水,注 射 用 水,按GMP原则生产环境划分三个区域,一般生产区、控制区、洁净区 核心：洁净度和菌落数 一般生产区：外部清洗、灭菌检查、异物检查、包装 控制区：称料、浓配、安瓿的洗涤与烘干 洁净区：稀配与灌封 进入洁净区重点是流程遵守,一

13、、安瓿的洗涤,注射剂容器的种类和式样：玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等 GMP的明确规定禁止使用直径安瓿。现在易折安瓿广泛使用。 一般药物使用无色容器，对光敏感药物使用棕色瓶。,（一）安瓿的质量要求与检查,安瓿玻璃透明，便于检查澄明度、杂质及变质情况； 应具有优良的耐热性能和低膨胀系数 有一定的物理强度 化学稳定性好，不易被药液所侵蚀，不改变药液的pH； 熔点较低，易溶封，并不得产生渗透现象； 不得有气泡、麻点、砂粒、粗细不均及条纹等,安瓿的选择,中性玻璃：低硼硅酸盐 稳定性较好，作近中性或弱酸性注射剂的容器。 含钡玻璃：耐碱性能好 含锆玻璃：较高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液

14、侵蚀,安瓿的检查,物理检查：外观、洁净度、耐热性 化学检查：耐酸、耐碱性能、中性检查、装药试验,（二）安瓿的洗涤技术及设备 1、安瓿的洗涤方法 甩水洗涤法 灌水蒸煮甩水（反复三次） 汽水喷射洗涤法 气-水-气-水-气（4-8次） 关键：洗涤水和空气的过滤，可用焦炭、泡沫塑料、微孔滤膜过滤 超声波洗涤法：洁净度高，速度快特点,安瓿的洗涤必要时 用去离子水、蒸馏水或稀酸溶液以100蒸煮30分钟，除去瓶上的灰尘和砂粒，使玻璃表面的硅酸盐水解、游离碱和金属离子溶解,安瓿的洗涤设备,气水喷射式子安瓿洗瓶机组 超声波安瓿洗瓶机组,（三）安瓿洗涤岗位洁净度要求,P130 10万级、正压、1826、4565,

15、（四）安瓿洗涤岗位职责,规程执行 安全使用与保养 状态检查 生产指令与实物核对 确保运转正常 状态标识 记录及时完整 清场（SOP）,（五）安瓿洗涤操作过程,8 水针洗瓶岗位示范操作录像 启动前准备 正常启动 机器走空 清洁保养机器 工艺要点与质量控制：P131 水压、洁净度、破损率,二 安瓿的干燥灭菌,洁净度要求 1万级、正压、1826、4565 常用设备 烘箱与隧道式烘箱 岗位职责 规程执行、安全使用与保养、状态检查、生产指令与实物核对、确保运转正常、状态标识、记录及时完整、清场（SOP）（和洗涤一样） 干燥灭菌过程,生产管理与质量控制 干燥灭菌质量控制 速度控制 外观 干燥程度 可见异物 无菌检查,三 配液与过滤,7 水针配液岗位示范操作录像 洁净度要求：1万级、1826、4565 常用技术与设备 浓配与稀配 加热与搅拌 钛滤器、微孔滤膜 醋酸纤维素膜、聚丙烯膜、聚四氟乙烯膜,配液与过滤操作过程,浓配罐操作过程 稀配罐操作过程 配液缸保养 微孔滤膜滤器操作过程 看各操作过程，分析工作中容易出现什么问题？ 问题思考：如何保持配液罐无菌？浓配罐添加炭粉后，如何清洗？,四 灌封,洁净度要求 常用设备 灌封岗位职责 灌封操作过程 看录像：9 小容量水针剂灌封岗位示范操作,五 检漏与灭菌,1、灭菌 对热不稳定的产品，在避菌条件较好的情况下，一般 15ml安瓿：流通蒸