阿尔茨海默病的发病机制、药物治疗及进展

1、老年痴呆症的发病机制和药物治疗的进展，老年痴呆，阿洛里斯阿祖默，德国巴伐利亚州的精神病医生和神经解剖学家，1907年以一名51岁女性患者为对象，发现了进行性记忆和语言能力丧失及识别能力障碍，病情逐渐恶化，4年半后死亡，病海发现了脑萎缩，痣，神经原纤维变化。随着Alzheimers original patient 3360 Auguste d .Alzheimers disease，世界老年人口的增加，威胁老年生活三大疾病之一的Alzheimers himers病的发病率也在上升。其原因和病因尚未查明，临床上仍然没有治愈的方法。老年痴呆症的治疗剂目前为止只有少数几个短的治疗期可以用于早期、中期

2、治疗，而且用于末期疾病的有效治疗剂不足。因此，目前各国正在加快开发工作。阿兹海默症(老年痴呆症，AD)也被称为老年痴呆。以进行性认知功能障碍和记忆损伤为特征的一级中枢神经系统退行性疾病，主要发生在老年时期和老年时期。这种病隐蔽起来，进展严重，一般23年后症状明显，进行510年。摘要阿尔茨海默病是以进行认知功能障碍和记忆损伤为特征的主要中枢神经系统退行性疾病。其发病机制主要是“胆碱能理论”和“淀粉样蛋白理论”。妨碍致病性a的合成和沉积的药物目前是研究热点，钙拮抗剂、抗氧化及自由基清除剂、基因治疗也是热点研究方向。但是，这种特效药的研究仍处于动物实验或临床试验阶段，目前临床用药大部分集中在阿尔茨海

3、默病的各种症状上。主要是改善胆碱能神经递质(胆碱酯酶抑制剂)，改善脑代谢及血液循环的药物等。激素替代疗法、非类固醇性抗炎药、免疫疗法等也在研究中，已经在临床上使用了部分。临床症状，(1)认知功能障碍：AD的早期征兆，早期短期记忆障碍基础，容易遗忘的名字等抽象名词；(2)地点方向力和人物方向力障碍：经常迷路，表现为过去不太认识的人；(3)精神行为异常：失眠、躁动、健忘、被害妄想；(4)可能死于感染或其他疾病。病理变化，AD的典型病理变化，由于大范围神经元丢失导致的脑组织萎缩，新皮层和海马神经元神经纤维缠结，大脑中淀粉样蛋白(amyloid peptide，a)沉积，导致老年性斑点，发病机制，1，

4、淀粉样蛋白假说是目前被广泛接受的AD的主要发病机制：具有神经毒性的a在大脑实质上沉积，开始病理级联反应，形成NFT，导致大范围神经元的丢失。脑组织的破坏损害了功能，出现了痴呆症状。a沉积形成的SP是AD的主要病理特征。最小的淀粉样蛋白(APP)是a的前体蛋白，APP的水解主要在内皮细胞溶酶体系统内进行，与APP水解相关的分泌酶有3类。应用程序中，如果687部位先被分泌酶水解，711/713部位分泌的770个氨基酸残基，就不会产生淀粉样蛋白a。在671部位先被分泌酶水解，在711/713部位被分泌酶水解，产生A40和A42。其中A40是主要形式，而A42是可以沉淀以形成SP的致病形式。发病机制，

5、2，微管相关蛋白异常理论AD的另一病理特征是NFT。tau蛋白是含磷微管相关蛋白。AD患者的tau蛋白异常高度磷酸化和糖基化，失去促进微管组装的活性，导致微管蛋白(Tubulin)分子间广泛的交联，影响细胞信号传递，产生细胞毒性，变形tau蛋白本身形成双螺旋纤维丝，成为NFT的主要成分之一。发病机制，3，基因突变学说AD相关突变基因是21号染色体上的APP基因，14号染色体上的旧1基因和1号染色体上的旧2基因，19号染色体上的apolipoprotein e基因。(1)APP基因。这个基因突变是APP的异常水解，产生毒性a。(2)老素基因(Presenilin，PS)、老素PS1和PS2的突变

6、参与了AD的SP和NFT的形成。PS的病理作用是促进a沉积，损伤线粒体，产生自由基，引起钙稳态障碍，增加tau蛋白磷酸化及眺望因子，增加糖原合成激酶(GSK3)活性，诱导细胞凋亡。研究结果表明，有PS1基因缺陷的个人都患有AD，70%的早期发型家族性AD是由PS1引起的。(3)载脂蛋白e基因、等位基因4的增加或减少2会导致载脂蛋白e的异常表达。载脂蛋白e(载脂蛋白e，ApoE)促进a的形成，减少a的去除，促进tau高度磷酸化，形成双链螺旋丝，减少乙酰胆碱合成。发病机制，4，神经细胞凋亡的最终共同途径神经退行性疾病中细胞凋亡的“最终共同途径”是氧化应激(自由基生成过多)和钙稳态障碍(大量离子内流

7、)。神经细胞内钙超载会破坏线粒体膜，蛋白质激酶和磷酯酶可能过度激活，导致细胞变性、功能丧失和细胞凋亡。自由基增加细胞内钙离子的积累，钙离子加速自由基的生成，两者形成恶性循环，最终导致神经细胞坏死或死亡调节程序。老年痴呆症的流行病学，年龄是主要危险因素，年龄患病率65-743 75-8418.7% 85 47，AD的分期，轻24年，一般210年，严重13年，疾病免疫炎症反应，如50200m球结构露点附近的许多胶质细胞增殖，由细胞外沉积中的剩余神经元突起组成，如a，主要是：新皮层海马丘脑杏仁核，神经病理学2，神经原纤维缠结(银染色)，神经原纤维扭聚，包含铝蛋白cummings和back，Perry

8、 et“b”behavior(行为异常)神经症状和体征精神病症状“c”cognition(认知功能障碍)，临床症状，临床症状记忆障碍，早期以最近的记忆下降为主，刚刚发生的事情“忘记比忘记快。”.疾病后期的长期记忆也会受到影响，影响日常生活。认知障碍的临床表现、新知识的学习困难、工作计划的下降、新工作的执行能力不足、随着时间的推移而增长。口语词汇减少，单词查找困难，对话能力下降，命名障碍，错误的语言障碍，阅读理解能力受损。计算能力障碍：计算错误，付错了钱，结果连最简单的计算都算不上。临床症状识别障碍，视觉空间障碍：穿大衣的时候手不能伸到袖子里，桌布不能与餐桌边缘对齐，迷路，不能画最简单的几何图形

9、。使用损失：失去熟悉的技能，连勺子和筷子都不拿。失败：不知道镜子中的自己，和镜子中的自己对话，不知道爱人和熟悉的朋友的人。，图表测试2336055，正常，中度认知功能障碍，轻度认知功能障碍，中功能障碍，临床症状精神障碍，异常敏感性，可疑，兴奋，容易悲伤，焦虑，抑郁。整天忙，重复无意义的行动，漫无目的的徘徊，半夜起床活动或吵闹等。整天无所事事，沉默寡言。有些人忽略了吃饭或贪吃。辅助检查，1神经心理学：简单智能状态检查量表(MMSE) 2神经影像3神经电生理学4其他检查脑脊液(CSF)常规检查；CSF的tau蛋白升高，A42降低，通常，AD，影像检测，内侧颞叶萎缩：MRI MCI的生物学指标，正常

10、，MCI，11 cs b-13 pet对照，B:0-2 HR， 68岁的健康女性；10 mCi of 11CSB130-2 HR；Wilson，verhoeff and houle university of Toronto，a，b，pet扫描是AD患者大脑中a沉积的Sunday，January 12，2003 posted :疾病的隐性攻击，进展缓慢；临床依据或特殊检查结果表明，痴呆是由全身性传播疾病或脑部疾病引起的。由于中风等突然发作不足，疾病初期没有局部神经系统迹象。鉴别诊断，1 .轻度认知功能障碍(MCI):一般只有记忆力障碍，没有其他认知功能障碍。2.抑郁症：表现出抑郁状态，对各种事

11、情缺乏兴趣，睡眠障碍也容易疲劳或虚弱。3.其他疾病引起的痴呆：血管性痴呆、帕金森病痴呆等。神经细胞死亡原因淀粉样斑块？神经纤维缠结？其他遗传因子、APOE基因的APOE4等位基因是晚AD的主要危险因素。但是为了选择AD的所有潜在遗传因素，有很多事情要做。AD等障碍，AD等神经退行性疾病，导致朊蛋白、帕金森病和亨廷顿病痴呆的大脑异常蛋白沉着、早期诊断、早期准确诊断越多，MRI(药物控制症状)正电子发射断层扫描(PET)单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，原因和相关因素，以及大脑发育和保存，生活方式和环境，AD的全球流行，美国AD的发生最常见的现在案例：约500万人，占全球AD患者的近三分之一

12、。 65岁以上后，5岁的患病率翻了一番。85岁以上的人中近50人患有AD。到2050年，预计将有1600万美国人患上AD。AD的全球流行率、印第安纳波利斯的非裔美国人痴呆和AD的数量是尼日利亚伊巴坦非洲人患病人数的两倍，美国的日本移民比日本当地人的AD患病率高。AD的全球流行率估计欧洲目前有550万人患有痴呆，发展中国家目前有1800万人患有痴呆，其中66人生活在发展中国家的中国流行病学数据显示60至69岁85岁以上的患者可以达到35% 40%。目前，我国有600万左右的老年痴呆患者，据推测，随着社会老龄化，疾病数将翻倍，在世界各国已排在第一位。但是意识到自己病了，去医院的人只有15%。也就是

13、说，85%的人没有接受治疗。目前的研究趋势，对疾病的原因和疾病的世界流行进行持续的研究，可以特别注意文化差异的原因决定动物和群体的研究，预防或治疗，阻止致病a的合成和沉积的药物目前的研究热点，钙拮抗剂，抗氧化和自由基清除剂，基因治疗也是一个热门的研究方向。但是这种特效药的研究仍处于动物实验或临床试验阶段。目前临床用药物大部分是针对老年痴呆症相关症状，主要是胆碱能神经传递治疗剂(胆碱酯酶抑制剂、改善大脑代谢及血液循环的药物等)。激素替代疗法、非类固醇性抗炎药、免疫疗法等也在研究中，已经在临床上使用了部分。第三，发病机制()1，淀粉样蛋白假说是目前公认的AD的主要发病机制：具有神经毒性的a在大脑实

14、质上开始病理级联反应，形成NFT，导致广泛的神经元损失。脑组织的破坏损害了功能，出现了痴呆症状。a沉积形成的SP是AD的主要病理特征。最小的淀粉样蛋白(APP)是a的前体蛋白，APP的水解主要在内皮细胞溶酶体系统内进行，与APP水解相关的分泌酶有3类。应用程序中，如果687部位先被分泌酶水解，711/713部位分泌的770个氨基酸残基，就不会产生淀粉样蛋白a。在671部位先被分泌酶水解，在711/713部位被分泌酶水解，产生A40和A42。其中A40为主要形态，而A42以致病形态形成沉淀。第三，病因2，微管相关蛋白异常理论AD的另一病理特征NFT。tau蛋白是含磷微管相关蛋白。AD患者的tau蛋白通过异常高的磷酸化和糖基化，失去了促进微管组装的活性，导致小管蛋白(Tubulin)分子间广泛的交联，影响细胞信号传递，产生细胞毒性，变形tau本身形成双螺旋纤维丝，成为NFT的主要成分之一。第三，发病机制()3，基因突变学说AD相关突变基因是21号染色体上的APP基因，14号染色体上的肌球蛋白1基因和1号染色体上的肌球蛋白2基因，19号染色体上的载脂蛋白e基因。(1)APP基因。这个基因突变是APP的异常水解，产生毒性a。(2)老素基因(Presenilin，PS)、老素PS1和PS2的突变参与了AD