溶出度分析方法验证.ppt

1、a,1,验证总体的一部分 ICHQ2(R1)规定参数 USP提供额外帮助 验证参数 验证标准 贯彻药品生命的验证理念,a,2,验证总体的一部分 期望高精密度值 差异总体影响因素 ICH Q2(R1)提供了清晰的指南 不要忘记溶出程序的其他部分： 溶出测试本身 取样方法 转移，处理和保存 分析结果的计算,a,3,-不需要+需要(1)如果做了重复性就无需做中间精密度,a,4,举例 空白：所有辅料包括包衣 三批空白混合样品，与最大规格和最小规格比例一致 适当时加入墨印，沉降篮，胶囊壳 转移至装有37溶出介质的单个溶出杯中 采用该方法装置在150rpm转动30至60分钟,a,5,如空白干扰超过2 替代

2、的检测波长 替代的分析方法 扣除参比波长的读数 使用扫描光谱的二阶导数 基线扣除(校正因子) 干扰物的去活性,a,6,HPLC分析 和药物在相同保留时间处出峰 外来峰注入标准溶液并比较保留时间 如保留时间太接近，向药物中加入空白溶液,a,7,HPLC分析 延长空白，标准和样品溶液的运行时间获得色谱图来识别洗脱晚的化合物 溶出介质，过滤的空白溶液，标准溶液和过滤溶出样品的典型色谱图 在空白图谱中未出现干扰峰,a,8,不超过5(V/V)的有机溶剂来增强制备标准溶液的药物稳定性 制备份药物的标准溶液，范围覆盖该制剂规格溶出曲线从最低期望浓度的20至最高浓度的+20 至少双份 最高浓度应不超过仪器的线

3、性范围,a,9,合适的最小平方衰退程序 r20.98 轴截距在95置信区间必须不明显偏离0,a,10,a,11,通常为释放过程中药物粉末最低期望浓度的-20到最大浓度的+20 至少个浓度水平，每个水平测试次 合适时加入空心胶囊，混合包衣，墨印和沉降篮 空白中混合量应与制剂中一致,a,12,装置和根据方法中规定的条件测试辅料和药物粉末的混合物 难溶性药物储备液药物溶解在有机溶剂中(最大不超过最终体积的5) 储备液转移至溶出杯中 回收率通常为称样量的95-105 缓释制剂的酸化阶段,a,13,篮法，100rpm,HPLC制备对照品溶液溶出杯中加入不多于1000mL的溶出介质，加入一片空白片溶液介质

4、加热到375加入mL对照品溶液45分钟后取样，过滤，分析,a,14,篮法，100rpm,HPLC由线性实验中导出：线性关系,a,15,基线对API的干扰 基于不同剂型的不同假设： 辅料溶于API-即恒定的比例关系 辅料在API溶出前悬浮并溶解即辅料量恒定， API逐渐增加(标准加入技术) 辅料难溶或不溶即机质不溶， API溶出 所有适用的概念可参照制剂技术判定,a,16,系统重复性 一份对照品溶液多次测定 计算RSD 方法重复性 制备相同浓度的样品溶液多份 从准确度和线性数据推出,a,17,a,18,随机因素对方法精密度的影响 覆盖药品规格范围 至少两个分析员在不同日期测定 使用含量均匀度高且

5、品质好的药品 永远不要使用一种已经成功上市的商业样品,a,19,两个分析员溶出结果的平均值相差不得超过 10%，当该时间点的溶出量小于85%时； 5%，当该时间点的溶出量大于85%时 可接受标准可根据特定产品规定,a,20,a,21,篮法，100rpm,HPLC通过不同方法参数的差异，根据统计学设计测试溶出度的耐受性(方法中的“样品制备部分”)：,a,22,这是个有意义的验证吗？ 这可以是方法开发的一部分吗？ 请提供论据,a,23,HPLC 1 流动相组分的差异 流速 值 色谱柱类型 分离温度 波长 光谱分析 波长,a,24,对照品溶液 过一定时间再分析 在每个时间间隔点与新鲜配制的对照品比较

6、 结果是原始结果的98%至102%,a,25, 样品溶液 室温保存 过一定时间再分析 结果与原始结果比较 结果是原始结果的98%至102% 必要时溶液可以避光保存,a,26,方法可说明溶液的有效期 必要时溶液要避光 必要时使用玻璃仪器替代塑料容器,a,27,采取方法 配制溶出介质并室温保存28天 采用相似因子比较曲线,a,28,确认仪器的有关性能参数 确证材料，如对照品和试剂 说明采用的方法，目的和范围 进行仪器的预验证 规定性能参数和可接受标准 制定验证方案或验证操作规程 制定验证试验,a,29,进行全面的内部(和外部)验证试验 必要时调整方法参数或和可接受标准 10在验证报告中记录验证试验和结果 11制定再验证的可接受标准 12制定常规执行方法的标准 13制订常规系统适用性试验的类型和频率,a,30,a,31, 高度可变的溶出数据不允许根据预设的质量标准比较结果 差异的主要来源 产品 方法 溶出度测试的验证是一个复合流程 ICH Q2(R1)提供了方法验证指南 考虑设定整个流程